综述：从力学刺激到骨吸收：机械转导、破骨细胞与防治策略

《Progress in Orthodontics》：From force to resorption: mechanotransduction, osteoclasts, prevention

　　

正畸性牙根吸收（Orthodontically induced root resorption, OIRR）是口腔正畸治疗中常见且常不可逆的并发症，其特征为持续机械负荷作用下硬牙根组织的病理性丧失。OIRR的风险与严重程度反映了机械变量（力值大小、方向及持续时间）与患者特异性生物学易感性之间的相互作用。牙根表面的破骨细胞及破骨细胞样细胞是病理性牙根丧失的主要效应细胞，其与牙周膜细胞、成牙骨质细胞、骨细胞及免疫细胞协同作用，形成局部促吸收微环境。机械信号被转导为生化学信号，激活经典破骨细胞生成通路[核因子κB受体活化因子（Receptor Activator of Nuclear Factor-κB, RANK）/RANK配体（RANK Ligand, RANKL）/骨保护素（Osteoprotegerin, OPG）、丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-Activated Protein Kinase, MAPK）、核因子-κB（Nuclear Factor-κB, NF-κB）]，并调控表观遗传调控、自噬/凋亡平衡、活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）动态及细胞外基质（Extracellular Matrix, ECM）重塑等调节性过程。全身因素（激素及代谢状态、遗传易感性）进一步修饰个体易感性和治疗反应。本综述系统整合当前关于正畸力与破骨细胞激活及牙根吸收相联系的分子与细胞级联反应的知识，并考察细胞间通讯如何塑造组织破坏的空间和时间模式。研究人员批判性评估了牙根吸收早期检测的新兴诊断方法，并评价了转化治疗策略，包括破骨细胞抑制剂的局部递送以及基于生物材料的基因和细胞疗法载体。这些策略旨在选择性抑制病理性牙根吸收，同时保留正畸牙齿移动所必需的牙槽骨改建。综上所述，本综述以破骨细胞为核心焦点，讨论了OIRR中涉及的关键细胞和分子调控网络，并展望了未来方向，包括多组学方法解析细胞亚群动态以及靶向破骨细胞的局部递送系统的开发。

**引言**

正畸性牙根吸收（Orthodontically induced root resorption, OIRR）是口腔正畸治疗过程中由生物力学因素引起的牙根表面牙骨质和牙本质的病理性、不可逆性丧失。流行病学及影像学研究数据表明，相当比例的正畸患者存在一定程度的影像学可检测牙根吸收，现代研究系列中的检出率通常大于60%，最高可达约90%（依据不同成像方式及判定阈值），而中重度牙根吸收虽发生率较低，但具有重要临床意义。上颌切牙，尤其是受到压低或内收矢量作用时，由于根尖区域局灶性应力集中而具有不成比例的易感性。

临床上，轻度OIRR常无症状，多为偶然发现；中重度牙根吸收可损害牙根长度和形态，影响长期稳定性与支抗控制，增加牙齿动度，并使保持阶段复杂化。传统二维X线片可提供根尖缩短的线性估计，而锥形束计算机断层扫描（Cone-Beam Computed Tomography, CBCT）则能实现腔隙的体积量化和三维映射，提高检测敏感性并支持纵向监测。结合线性及体积标准的分级方案有助于规范诊断和结果报告。

尽管矫治器设计和加力方案不断改进，预防措施仍然有限。减小力值、采用间歇力方案、扩大牙周膜（Periodontal Ligament, PDL）负荷分布以及辅助性光生物调制等方法虽显示部分获益，但无法消除风险。因此，深入理解正畸应力下破骨细胞生物学及根周微环境机制，对于开发靶向性牙根保护治疗策略至关重要。

口腔正畸牙齿移动依赖于生理性牙槽骨改建，而OIRR则代表牙根表面的病理性破坏。牙槽骨改建可完全在不发生牙根表面组织丧失的情况下进行；相反，OIRR通常需要一系列牙根表面特异性先决条件，包括成牙骨质细胞或牙骨质细胞的损伤或凋亡、未矿化前牙骨质/成牙骨质细胞保护层的局灶性破坏、矿化牙骨质或牙本质的暴露，以及破骨细胞样/破牙骨质细胞样细胞的 subsequent 募集和激活。因此，并非所有促进牙槽骨吸收的机制都同等地促进牙根吸收；理想的治疗策略应选择性抑制病理性牙根表面吸收，而不完全阻断牙齿移动所必需的骨转换。

基于上述生物学区别，破骨细胞及破骨细胞样/破牙骨质细胞样细胞是OIRR中负责清除矿化牙根表面组织的终末效应细胞，其异常分化、成熟和激活构成牙根吸收启动和持续的关键步骤。与牙根表面保护性或修复性细胞（如成牙骨质细胞）相比，目前更具临床转化潜力的干预策略仍主要集中在抑制病理性破骨细胞激活方面，因为破骨细胞相关通路，包括RANKL/RANK/OPG、MAPK和NF-κB信号通路，已得到相对充分的研究，且在骨质疏松症等破骨细胞相关骨骼疾病中已积累了一定的干预经验。相比之下，尽管成牙骨质细胞介导的牙根表面修复具有生物学潜力，但成熟、稳定且可直接调控的临床可操作策略仍然缺乏。因此，本综述聚焦于破骨细胞谱系，系统总结其在正畸力作用下的机械转导、分化过程、分子调控网络及细胞间通讯机制，以期为OIRR病理性牙根表面吸收的预防和治疗的更清晰、更精准且更具临床可操作性的生物学靶点提供依据。

**OIRR的发生机制**

施加于牙齿的机械负荷通过固定和可摘等正畸装置传递至牙周膜和牙槽骨。在生理条件下，低至中等负荷通常所致为协调性牙槽骨改建而不伴牙根损伤，这归因于牙骨质对吸收的相对抵抗性及牙周膜稳态的维持。OIRR仅发生于牙根表面特异性保护机制失效时。过度、局灶性或持续性压应力可损伤成牙骨质细胞和牙骨质细胞，破坏前牙骨质层，使矿化牙根表面暴露，从而允许破牙骨质/破骨细胞样细胞附着。

压缩可导致微血管塌陷、局部缺血和细胞损伤。受损细胞释放损伤相关分子模式（Damage-Associated Molecular Patterns, DAMPs），如高迁移率族蛋白B1（HMGB1）和热休克蛋白70（HSP70），这些分子与 resident 细胞上的模式识别受体（包括Toll样受体4, TLR4）结合，触发无菌性炎症级联反应。早期介质包括前列腺素E²（PGE²）、白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-6和肿瘤坏死因子-α（TNF-α），这些介质建立趋化梯度以募集破骨细胞前体。Krishnan等通过蛋白质印迹和彗星实验证明，正畸加载压力下前磨牙压力侧牙周膜细胞中HSP70显著升高且核DNA损伤增加；Wan Mohamad等通过液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）蛋白质组学在治疗1个月后的龈沟液中鉴定出HSP1A和S100A9升高；更新的蛋白质组学工作进一步支持分子炎症变化可先于影像学可检测损伤的概念。

同时，基质细胞和 resident 细胞，包括牙周膜成纤维细胞、骨细胞和成牙骨质细胞/牙骨质细胞，上调RANKL表达并抑制OPG，从而使局部平衡向破骨细胞样分化方向偏移。RANKL-RANK结合激活NF-κB和MAPK信号通路，并促进活化T细胞核因子c1（NFATc1）的核内自身放大，进而协调破骨细胞效应分子[抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）、组织蛋白酶K、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）]的表达，这些分子是前体融合、皱褶缘形成和基质降解所必需的。一旦保护性牙根表层丧失，成熟的破骨细胞样/破牙骨质细胞样细胞即可在牙根表面建立封闭的吸收腔隙，通过液泡型H⁺-ATP酶（V-ATPase）酸化微环境，释放溶酶体水解酶溶解矿化牙体组织，形成特征性的Howship腔隙。此外，牙本质涎磷蛋白（Dentin Sialophosphoprotein, DSPP）及其裂解产物DPP和DSP已成为龈沟液中可检测到的最具牙根表面特异性的生物标志物。

**破骨细胞分化的调控机制**

破骨细胞生成，即单核前体向多核、具有吸收功能的破骨细胞的转化，是牙根表面一旦开放供破骨细胞附着后驱动不可逆硬组织丧失的核心细胞事件。当代研究揭示了多重交叠的调控层次，尽管支持各通路的证据强度并不一致，范围从正畸模型中的直接证据到牙周学和骨生物学研究中的更广泛发现。

**核心信号：RANKL–RANK–OPG及下游效应因子**

RANKL–RANK shoe 轴构成调控破骨细胞分化和成熟的中心分子开关。RANKL由成骨细胞、牙周膜细胞和活化免疫细胞产生，与其在破骨细胞前体上的受体RANK结合。这一结合触发细胞内级联反应，最显著的是NF-κB和MAP激酶通路，汇聚于主转录因子NFATc1。去磷酸化的NFATc1转位至细胞核，与AP-1复合物（c-Fos/c-Jun）协同，驱动关键破骨细胞基因[如抗酒石酸酸性磷酸酶、组织蛋白酶K、基质金属蛋白酶-9]的转录。NFATc1的基因敲除可消除小鼠模型中的破骨细胞形成，而其过表达即使在无RANKL的情况下也可诱导破骨细胞生成。在OIRR病损中，核NFATc1水平升高2-3倍，且与Howship腔隙数量直接相关。转录因子MITF和PU.1进一步调节前体增殖和融合，强化分化程序。

OPG作为可溶性诱饵受体，通过螯合RANKL阻止其与RANK相互作用，从而制衡上述过程。生理条件下，RANKL/OPG比值受到严格调控以维持骨稳态。然而，过度正畸力和局部炎症介质（如IL-1β和TNF-α）可在牙周膜细胞中上调RANKL并抑制OPG，使平衡向吸收方向偏移。体外加载模型已证实该比值在不同力学条件下的变化，但适应性改建向OIRR转变的精确量化阈值仍不清楚。

总体而言，该通路在正畸学中的相关性得到大量证据支持，但专门针对OIRR的直接临床干预证据仍然有限。

**机械转导：离子通道、整合素和细胞骨架信号**

正畸微环境中的力学刺激。正畸加载在牙周组织内产生压缩和拉伸应力、流体流动改变、基质变形以及局部血液灌注变化。这些刺激在时间和空间上呈异质性；间歇性或循环性加载可能诱生与持续静态压缩不同的细胞反应，从而影响适应性改建与病理性牙根表面损伤之间的平衡。目前，该领域大多数可用证据来自细胞培养系统和正畸牙齿移动动物模型，而非直接分析人OIRR组织。

候选机械感受器：离子通道、整合素、细胞骨架和初级纤毛。在候选机械感受器中，瞬时受体电位香草酸亚型4（TRPV4）作为调控破骨细胞分化的机械敏感分子获得了相对直接的实验支持。此外，富集于足小体样结构或黏着斑复合物的整合素可募集黏着斑激酶（Focal Adhesion Kinase, FAK）和Src，而肌动蛋白细胞骨架重塑和初级纤毛帮助细胞解读加载的方向、大小和持续时间。Piezo1在骨和牙周机械生物学中受到广泛关注，近期研究在正畸OIRR背景下建立了更直接的证据链。Zhang等在小鼠正畸模型中证明，牙周膜细胞中Piezo1的激活通过IL-6促进CXCL12分泌，募集CXCR4⁺炎性单核细胞并向M1巨噬细胞极化，直接加剧牙根吸收；此外，CXCR4拮抗剂AMD3100在体内减轻牙根吸收，从而将Piezo1/IL-6/CXCL12/CXCR4轴确立为潜在的可药物干预OIRR级联反应。Schr?der等在压缩条件下的人牙周膜成纤维细胞中显示，Piezo1抑制剂GsMTx4降低RANKL表达和破骨细胞生成，而化学激活剂JEDI2下调OPG并诱导TNF/IL-6，为人细胞中Piezo1正调控破骨细胞形·生成功能性证据。另有研究报道，压缩力通过HK2介导的糖酵解抑制Piezo1/Wnt信号，减少成牙骨质细胞矿化并升高RANKL/OPG比值，揭示了代谢重编程、机械转导与牙根吸收之间的新联系。

机械感知下游的胞内信号。这些机械感受器最终汇聚于胞内Ca²⁺信号、钙调磷酸酶/NFATc1激活、MAPK和NF-κB通路，以及YAP/TAZ等机械反应性转录调控因子。在牙周膜相关模型中，压缩加载增加RANKL表达并抑制OPG，从而将机械感知与促破骨细胞生成信号相联系。然而，现有数据仍主要反映牙周组织或牙槽骨内的反应，而非牙根表面特异性吸收病损本身的反应。

对破骨细胞/破牙骨质细胞样细胞激活及OIRR的下游效应。一旦牙根表面保护屏障被破坏，这些信号事件可促进暴露的牙骨质或牙本质表面上破骨细胞样/破牙骨质细胞样细胞的募集、融合和激活。因此，机械转导更应被视为OIRR易感性的上游调节因素，而非牙根吸收特异性通路本身。建立单一机械感受器与人OIRR之间因果联系的直接证据仍然不足。

**表观遗传和microRNA介导的调控**

表观遗传修饰在不改变DNA序列的情况下微调破骨细胞基因表达。RANKL和NFATc1基因启动子区的DNA甲基化抑制其转录，从而减弱破骨细胞生成。组蛋白去乙酰化酶（HDAC1/3/7）使染色质紧缩以沉默关键破骨细胞生成位点，而NAD⁺依赖性去乙酰化酶SIRT1激活FoxO转录因子以上调抗氧化防御（如SOD2）和OPG，抑制过度吸收活性。成骨细胞中的HDAC4/5使Runx2去乙酰化，减少RANKL输出并提升OPG水平，从而间接抑制破骨细胞激活。在转录后水平，miR-21可促进促破骨细胞程序，而miR-214、miR-223及其他miRNA以情境依赖方式参与破骨细胞相关信号。

近年来，miRNA在人正畸患者中的直接功能证据显著扩展。Jiang等在不同程度牙根吸收患者的龈沟液中检测miR-155-5p，发现健康/轻度组水平比重度吸收组高约两倍。双荧光素酶实验证实CXCR2为其直接靶点，miR-155-5p模拟物降低TRAP⁺、碳酸酐酶II、MMP-9和组织蛋白酶K，确立其兼具保护因子和OIRR非侵入性生物标志物的双重价值。2025年一项青少年正畸患者龈沟液miRNA纵向分析研究进一步揭示了阶段特异性时间模式：治疗早期（1-5周）miR-21上调，后期miR-29b增加并与RUNX2相关活性关联，miR-34a与MMP-2、MMP-9和MMP-14呈负相关，从而为基于miRNA的OIRR相关组织反应时间分辨监测提供了框架。

**自噬与凋亡**

自噬是溶酶体介导的降解途径，通过清除受损细胞器和蛋白聚集体维持破骨细胞生物能量学和稳态。自噬标志物Beclin-1和LC3-II的高表达与增强的吸收功能相关，而药理学抑制剂（如3-MA）减弱破骨细胞活性。然而，雷帕霉素或严重应激诱导的过度自噬可触发自噬性细胞死亡并终止细胞吸收。凋亡由Bcl-2家族蛋白和caspase级联精确调控破骨细胞寿命。促凋亡蛋白Bax/Bak增加线粒体外膜分寸，电池C释放并激活caspase-9/-3，而抗凋亡Bcl-2/Bcl-xL维持细胞完整性。在OIRR中，TNF-α可能通过Fas/FasL或CHOP介导的内质网应激促进破骨细胞凋亡，提供内在终止信号。

成牙骨质细胞中自噬的调控已取得重要机制进展。Yang等证明，2.0 g/cm2压缩力作用24小时可降低成牙骨质细胞自噬通量，抑制迁移并增加凋亡；雷帕霉素激活自噬部分恢复细胞功能，从而确定自噬抑制为成牙骨质细胞功能障碍的关键节点。Liu等进一步鉴定lincRNA-p21为力敏感表观遗传调控因子。机制上，lincRNA-p21结合FoxO3并阻断自噬相关基因表达；体内敲低恢复自噬、增强成牙骨质生成并减轻牙根吸收。更近的研究中，Wei报道铁死亡（Ferroptosis）为压缩力诱导成牙骨质细胞损伤的新机制：压缩力激活cGAS-STING通路，增加p-STING、p-TBK1和p-IRF3，降低GPX4，升高ROS、Fe²⁺和MDA水平。体内给予STING抑制剂H-151显著减轻牙根吸收，为OIRR防治提供了新治疗靶点。

**炎症细胞因子与氧化应激**

促炎细胞因子包括TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-17，通过NF-κB和MAPK激活强力放大破骨细胞生成，上调邻近基质细胞RANKL并抑制OPG。TNF-α还与RANKL协同增强基质降解酶（组织蛋白酶K、MMP-9）的分泌，加速牙骨质和牙本质破坏。同时，巨噬细胞NADPH氧化酶和线粒体功能障碍产生的活性氧作为第二信使。低水平ROS增强NFATc1核转位，而高浓度诱导DNA损伤和凋亡。转录因子FOXO1整合氧化和炎症信号，结合NFATc1和p65启动子抑制其转录，上调抗氧化酶以淬灭ROS，并刺激OPG表达以恢复RANKL/OPG平衡。抗氧化剂（如N-乙酰半胱氨酸）的临床前应用可减少破骨细胞数量和牙根吸收面积，但临床验证仍有待进行。

**酸性微环境与细胞外基质相互作用**

破骨细胞通过V-ATP酶驱动的质子分泌酸化吸收腔隙，最适激活组织蛋白酶K以溶解矿化基质。ECM降解产物如C端端肽片段作为前体募集的趋化信号。整合素αvβ3与基质蛋白[骨唾液蛋白（Bone Sialoprotein)、玻璃体结合蛋白(Vitronectin)]的结合使破骨细胞极化并建立封闭区，这是局灶性吸收所必需的。此外，ECM硬度通过YAP/TAZ机械转导调节破骨细胞分化：弹性模量≥20 GPa的底物增强破骨细胞成熟。这些概念在通用骨生物学中得到充分支持，但ECM相关信号从生理性改建向病理性牙根吸收转变的阈值仍不明确。

**激素与矿物质代谢影响**

内分泌调节因子深刻影响破骨细胞生物学。间歇性甲状旁腺激素（Parathyroid Hormone, PTH）峰值驱动成骨细胞RANKL表达，而持续PTH升高可能矛盾地上调OPG。维生素D值得特别关注。通过维生素D受体（Vitamin D Receptor, VDR）信号，骨化三醇可作用于成骨细胞谱系细胞、牙周膜相关细胞并潜在影响成牙骨质细胞行为；骨生物学和正畸模型的证据表明，其可能部分通过RANKL/OPG轴和钙磷稳态改变调节破骨细胞生成。维生素D还被认为可塑造局部炎症微环境和牙周/牙根表面微环境的矿化状态，从而影响高效牙齿移动与组织损伤之间的平衡。一项研究对VDR、GC、CYP27B1和CYP24A1中的7个单核苷酸多态性（SNPs）进行基因分型，发现VDR rs2228570（FokI）AA基因型携带者磨牙牙根吸收增加21%，而CYP27B1 rs4646536 G等位基因携带者切牙牙根吸收减少42%，提示维生素D通路的基因组变异而非循环维生素D水平本身可能是OIRR易感性的更相关决定因素。维生素D特异性预防OIRR的直接证据仍不一致；一些正畸研究甚至提示优化维生素D状态可能加速牙齿移动而不一定减少牙根吸收。此外，Küchler在压缩人牙周膜细胞中显示，25(OH)D³生理浓度（10 ng/mL）显著降低RANKL/OPG比值（从2.58±1.16降至0.96±0.68，p<0.05），而骨化三醇药理浓度矛盾地增加RANKL表达，凸显了剂量依赖性悖论，对临床维生素D补充方案选择具有重要意义。

雌激素通过成骨细胞中ERα信号抑制RANKL并增加OPG；其缺乏（如绝经后）使平衡向吸收方向偏移。代谢性疾病如糖尿病可能通过ROS介导的NF-κB信号进一步放大破骨细胞激活。局部矿质信号也可能参与：硬组织吸收过程中释放的Ca²⁺可作为破骨细胞钙敏感受体上的负反馈信号，而局部磷酸盐代谢可能影响破骨细胞存活和腔隙-小管改建。

**细胞间通讯**

OIRR过程中，破骨细胞活性受到多种细胞类型动态交互作用的塑造。

**破骨细胞**：破骨细胞具有调控其吸收活性的内在反馈环路。RANKL与破骨细胞前体上RANK的结合激活经典NF-κB和MAPK通路，驱动NFATc1转录和核转位；NFATc1继而上调组织蛋白酶K和TRAP等破骨细胞相关基因，并通过正反馈进一步放大自身表达。成熟破骨细胞还可能通过分泌蛋白酶、ATP和细胞外囊泡相关信号影响邻近细胞，但相关 cargo 及其在正畸OIRR中的重要性尚未完全阐明，主要推测于非正畸骨模型。

**成牙骨质细胞**：成牙骨质细胞维持矿化牙根层的完整性并调节局部破骨细胞生成。正畸应力下，机械应变可加速成牙骨质细胞衰老，伴随RANKL表达增加。大鼠模型中，成牙骨质细胞和牙骨质细胞呈现力依赖性的RANKL/OPG比值偏移，影响吸收严重程度。过度作用力还可能导致成牙骨质细胞坏死、DAMP释放和无菌性炎症，从而增加破骨细胞样细胞向原本受保护的牙根表面的募集。成牙骨质细胞或牙骨质细胞来源的细胞外囊泡可在体外调节破骨细胞生成，但其促吸收和抑制信号之间的平衡可能具有情境依赖性。

Zhou等在大鼠压低力模型（5 N，14天）中证明，成牙骨质细胞衰老（p21⁺或p16⁺）在加力后第3天即启动，确立衰老成牙骨质细胞为RANKL的主要来源。达沙替尼联合槲皮辛作为衰老细胞清除剂，显著减少衰老细胞、TRAP⁺细胞和牙根吸收，为直接靶向衰老细胞防治OIRR提供了概念验证。在90只SD大鼠的研究中进一步显示，高力（50 g）下牙骨质细胞中SOST表达超过骨细胞，RANKL/OPG比值升高，破骨细胞从骨侧浸润牙根表面，首次突出了牙骨质细胞在力依赖性牙根保护中的守门人作用。Yang等发现，压缩加载成牙骨质细胞来源的细胞外囊泡（Comp-EVs）促进巨噬细胞向M2表型极化并使吞噬活性增加2-3倍；局部注射Comp-EVs在小鼠牙根吸收模型中显著减轻牙骨质破坏，提示适度机械刺激下成牙骨质细胞来源的EVs可能通过免疫调节途径发挥组织保护作用。

然而，这种内源性修复能力通常不足以恢复中重度OIRR时牙根表面的原始形态和机械功能，目前研究仍缺乏经临床可靠验证且能有目的增强或重建成牙骨质细胞修复能力的有效方法。

**成骨细胞**：成骨细胞通过旁分泌和邻分泌信号协调牙槽骨形成和吸收。压缩性正畸加载下，压力侧成骨细胞上调RANKL并下调OPG，使局部RANKL/OPG平衡向破骨细胞激活方向偏移。双向EphrinB2-EphB4轴进一步偶联破骨细胞和成骨细胞行为。机械应变下，成骨细胞来源细胞外囊泡的作用取决于其 cargo 和具体情境。值得注意的是，miR-34c本身被报道通过靶向LGR4促进而非抑制破骨细胞分化。

**骨细胞**：作为骨的主要机械感受器，骨细胞可通过RANKL/OPG信号、凋亡相关信号、连接蛋白43（Cx43)通道及可溶性介质影响破骨细胞生成。体外和动物研究提示骨细胞凋亡可能在空间上将吸收与受损区域偶联。机械刺激骨细胞还可通过Cx43半通道快速释放PGE²和ATP。在破骨细胞生成模型中，隧道纳米管（TNT）样结构已被观察到，可能参与前体融合或细胞间转移；但其在正畸OIRR中的作用尚待确立。类似地，机械刺激骨细胞释放的细胞外囊泡可在体外调节成骨细胞和破骨细胞功能，但骨细胞EV cargo 与正畸性牙根吸收的直接关联证据仍然有限。

**神经细胞**：神经-骨-免疫互升为牙根吸收增添了另一调控维度。感觉神经末梢释放的降钙素基因相关肽可抑制破骨细胞前体中NFATc1核转位。相反，P物质可能放大NF-κB信号并增强RANKL驱动的破骨细胞生成。自主神经系统也调节骨改建，尽管其净效应显然具有情境依赖性。神经末梢上的机械敏感Piezo2通道被提议参与力感知，但Piezo2介导的神经机械转导与OIRR的直接关联证据仍然有限。

**免疫细胞**：免疫细胞关键性塑造破骨细胞反应。M1巨噬细胞分泌TNF-α、IL-1β和IL-6，增加组织对RANKL的敏感性；压力下释放的HMGB1可能进一步通过TLR4/NF-κB信号使巨噬细胞向促吸收表型极化。M2巨噬细胞通过IL-10和TGF-β拮抗这些效应。压缩诱导的缺氧可使Th17/Treg平衡向Th17偏移，其中IL-17有利于破骨细胞生成，而Treg细胞通过CTLA-4和TGF-β相关机制抑制破骨细胞样分化。此外，中性粒细胞胞外诱捕网、肥大细胞介质和免疫细胞来源的细胞外囊泡也被提议调节破骨细胞样活性。

近年来，多项研究将免疫细胞分析直接带入正畸组织微环境。Wang等对小鼠正畸牙齿移动期间牙周组织进行单细胞RNA测序，鉴定出7个细胞谱系和18种主要细胞类型。压力侧发现C3ar1⁺巨噬细胞亚群，巨噬细胞向破骨细胞的Ccl/Tnf/Spp1信号显著增强，为正畸背景下免疫-破骨细胞轴提供了单细胞分辨率证据。Wald等证明，γδ T细胞（主要为Vγ6⁺亚型）是牙周韧带中IL-17A的主要来源，γδ T细胞的条件性消融显著减少正畸牙齿移动、单核/中性粒细胞募集和RANKL表达。Zhang等在大鼠模型中进一步证明，龈沟液IL-17与RANKL/OPG比值（rs=0.72, p=0.002）和破骨细胞数量（rs=0.84, p<0.001）强相关，支持IL-17作为OIRR潜在非侵入性生物标志物。Zhao等通过共培养和动物实验表明，M1巨噬细胞通过外泌体信号损害成牙骨质细胞矿化，而M2巨噬细胞增强之；且压力侧观察到更高的M1/M2比值和更弱的成牙骨质细胞矿化，直接将免疫极化与牙根表面保护功能相联系。

**牙周膜干细胞（PDLSCs）**：正畸加载下，PDLSCs通过TRPV4通道感知应变并激活ERK相关炎症信号，导致IL-6、IL-1β和RANKL表达增加以及OPG降低。机械刺激还可能改变H²S相关信号并影响巨噬细胞极化，从而间接调节破骨细胞生成。PDLSC来源的细胞外囊泡被报道调节破骨细胞分化，外泌体circ_0000722已被证明增强RAW264.7系统中的破骨细胞生成。

更近的PDL来源外泌体研究已在体内OIRR模型中获得直接验证。Wang等证明，压缩刺激的人PDL细胞产生的细胞外囊泡携带靶向RUNX1的miR-28（经双荧光素酶实验确认），从而促进破骨细胞生成并在体内加速OIRR进展。Huang等进一步表明，压缩力通过RAB27B促进PDLSC外泌体产生，外泌体ANXA3增强巨噬细胞内吞并激活ERK磷酸化以诱导破骨细胞分化。体内输注PDLSC来源外泌体促进牙齿移动并增加TRAP⁺破骨细胞，而ERK抑制剂U0126减弱此效应。

**间充质干细胞（MSCs）**：正畸力可在间充质基质/干细胞中激活STAT3相关通路，从而促进成骨分化并影响更广泛的组织改建环境。MSC来源的细胞外囊泡具有情境依赖性。特定条件下，它们可能携带抗吸收的miRNA，如被报道抑制破骨细胞相关炎症和吸收程序的miR-124；而在炎症微环境中，它们也可能传递调节NF-κB相关信号的miRNA如miR-223，可能 favor 促吸收反应。因此，MSC相关调控在机制上具有吸引力，但尚未转化为OIRR牙根表面特异性预防策略。

**结论**

OIRR并非由单一机制驱动，而是遗传调控、机械信号、生化介质和免疫调控协同作用的结果。深入理解正畸加载下破骨细胞分化、活动和寿命的调控通路，对于优化加力方案、最小化不良结局至关重要。迄今，大多数OIRR研究依赖啮齿动物模型或体外系统，无法完全再现人牙周韧带和牙根表面的复杂力学环境和细胞组成。这一转化差距限制了临床前发现的临床应用。外泌体释放、隧道纳米管和线粒体转移等新兴细胞间通讯模式已被牵涉于OIRR调控；但其精确作用和治疗潜力仍有待阐明。

**当前临床证据支持的预防策略**

当前临床实践中，OIRR的预防仍主要依赖几项由累积临床经验或小样本研究支持的一般策略。第一，力值控制：相对较高的持续作用于牙根表面的力值与持续机械刺激是OIRR最重要的可调节风险因素。当前临床和实验证据普遍支持轻力或间歇力方案，尤其在压低和内收等高风险机械阶段。第二，治疗时长控制：治疗时长与OIRR发生率和严重程度均呈正相关。因此，一旦达到治疗目标，应及时终止主动加力阶段并尽早进入保持阶段。第三，患者风险评估：整合牙根形态（如锥形细长根、弯根或短钝根）、牙外伤史、全身疾病和遗传易感性等因素，可在治疗前进行风险分层，对高危个体采取更保守的机械方案。第四，影像随访：CBCT基于体积的评估可用于中治疗期或其他关键阶段对高危牙（如上颌中切牙）的积极监测，从而实现牙根吸收超过可接受阈值的早期识别和机械方案的及时调整。

上述分子和细胞机制也为这些一般策略提供了机制依据。首先，轻力和间歇力方案可能减少压力侧缺血/缺氧，以及DAMPs和炎症介质的积累，从而限制RANKL/OPG失衡并减少牙根表面破骨细胞样细胞的持续激活。其次，控制治疗时长可能有助于保留随时间推移的生理性修复窗口，防止其被持续的吸收和细胞衰老信号不断覆盖。第三，基于VDR多态性、全身炎症状态等风险因素的患者分层，本质上是对上述动态破骨细胞调控网络中间个体差异的间接临床认识。

然而，这些一般策略的预防效果可能降低但无法完全消除OIRR。以破骨细胞为中心的机制研究表明，未来预防策略应在这些一般措施基础上进一步发展为基于机制的精准干预框架。为实现这一目标，有必要在单细胞和空间分辨率下解析OIRR中关键破骨细胞亚群及其调控网络，并在明确靶点的基础上开发定向于破骨细胞的局部递送系统，从而选择性抑制病理性牙根表面吸收而不干扰正常牙槽骨改建。

**新兴治疗策略与未来方向**

**空间和时间的细胞亚群动态映射**

单细胞RNA测序和空间转录组学提供了前所未有的分辨率，以追踪OIRR过程中不同细胞亚群的出现、分化和定位。例如，在小鼠皮质骨切开模型中，scRNA-seq鉴定出具有炎症启动和组织修复双重作用的CCR2⁺巨噬细胞亚群。将这些技术应用于正畸模型，可揭示破骨细胞、免疫细胞、成牙骨质细胞和其他基质细胞谱系的命运轨迹，以及牙根表面的区域特异性基因表达模式。空间转录组学可进一步将分子特征分配至精确的微解剖生态位，如压缩区与拉伸区，揭示细胞因子梯度、机械转导受体表达和细胞-细胞交互网络的空间异质性。界定不同巨噬细胞表型（如平衡吸收与再生）可能为减轻牙根丧失提供新的细胞靶点。

**靶向治疗药物和局部递送系统的开发**

小分子抑制剂和局部化药物递送平台有望恢复破骨细胞-成骨细胞平衡而无全身副作用。机械拉伸下骨细胞和成骨细胞中mTORC2/Akt轴的激活促进自噬介导的骨形成，同时抑制破骨细胞生成。类似地，Wnt/β-catenin信号的药理学激活在多种骨疾病模型中展示了抑制破骨细胞活性和增强成骨的双重能力，为其在OIRR中的应用提供了依据。在骨再生领域，生物相容性和可降解水凝胶、纳米粒和支架构建体等先进生物材料可功能化为抗RANKL抗体或抗炎剂的局部缓释载体，用于牙根表面的持续局部释放。可生物降解微针贴片和在位成型水凝胶系统可实现破骨细胞或成骨细胞功能调节剂的精确时空递送。例如，透明质酸-海藻酸钠微针阵列已被用于递送RANKL以加速牙齿移动，类似装置可经工程化改造为向压力区直接释放OPG或RANKL抑制剂，以选择性减弱破骨细胞活性。此外，负载OPG-Fc融合蛋白的水凝胶在缺损模型中已显示对骨吸收的控制性抑制和再生的增强。

通过将机械生物学洞见与前沿组学和生物材料工程相结合，未来研究可在宏观和分子尺度系统解析OIRR机制，最终实现高效正畸移动与最大化牙根保留的双重目标。