《Psychological Medicine》：Network functional connectivity and anterior cingulate cortex gamma-aminobutyric acid in antipsychotic medication-na?ve first-episode psychosis patients
编辑推荐：
背景：功能连接（FC）在精神分裂症患者中持续表现出异常。大脑的主要抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）及其与精神病谱系障碍中FC的关系，尚缺乏充分研究。前扣带皮层（ACC）与多种在精神病中受损的认知功能相关。研究人员假设，与健康对照（HC）相比，首发性精神病
背景：功能连接（FC）在精神分裂症患者中持续表现出异常。大脑的主要抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）及其与精神病谱系障碍中FC的关系，尚缺乏充分研究。前扣带皮层（ACC）与多种在精神病中受损的认知功能相关。研究人员假设，与健康对照（HC）相比，首发性精神病（FEP）患者中ACC GABA与关键脑网络FC之间的关系发生改变。方法：研究采用磁共振波谱（MRS）结合MEGA-PRESS序列，对67例未经抗精神病药物治疗的FEP患者和110名HC的ACC GABA水平进行定量。采用静息态功能磁共振成像（fMRI）评估默认模式网络（DMN）、显著性网络（SN）、背侧注意网络（DAN）和执行控制网络（ECN）内的正向与负向FC。研究采用线性回归检验各网络中两组之间的GABA–FC关系。结果：FEP患者的GABA水平显著低于HC。研究还在ECN、DAN和DMN中发现若干FC存在组间差异的簇。最终，研究在两个ECN簇和一个SN簇中发现显著的GABA–FC组间交互作用：在HC中，GABA与FC呈正相关；而在FEP中，二者呈负相关。结论：研究数据进一步支持GABA在精神病谱系障碍中具有重要作用，尤其体现在其与关键脑网络FC的关系上。研究结果提示，有必要进一步探讨精神病谱系障碍中神经代谢活动与连接性改变的潜在机制。
该文发表于《Psychological Medicine》，聚焦首发性精神病（FEP）早期阶段脑网络异常的神经化学基础。既往研究已反复证实，精神分裂症及相关精神病谱系障碍存在广泛的功能连接（FC）紊乱，但这类网络异常与局部抑制性神经递质系统之间的联系仍未充分阐明。γ-氨基丁酸（GABA）作为中枢神经系统主要抑制性神经递质，与谷氨酸系统共同维持兴奋-抑制平衡（E/I balance，指兴奋性与抑制性神经活动的动态协调）。如果这一平衡受损，可能导致皮层回路时空协调异常，并进一步表现为认知障碍、显著性误赋值、感知异常和思维紊乱。前扣带皮层（ACC）尤其是背侧前扣带皮层（dACC）既是显著性网络（SN）的关键枢纽，又参与认知控制、冲突监测与资源分配，因此成为理解精神病早期病理机制的重要脑区。研究开展的必要性在于：一方面，既往关于ACC中GABA水平升高、降低或无差异的报告并不一致；另一方面，尚缺少在未经抗精神病药物暴露的FEP人群中，同时整合磁共振波谱（MRS）与静息态功能磁共振成像（fMRI）来直接考察GABA与大尺度脑网络FC关系的研究。
研究人员据此纳入177名受试者，包括67例抗精神病药物初治的FEP患者和110名健康对照（HC），系统测量dACC内GABA水平，并分析默认模式网络（DMN）、显著性网络（SN）、背侧注意网络（DAN）和执行控制网络（ECN）的静息态FC。研究的核心目标有两点：其一，验证FEP患者是否存在ACC GABA降低；其二，检验GABA与关键网络FC之间的关联方向和强度是否在FEP中偏离健康状态。结果显示，FEP患者dACC GABA水平显著低于HC；同时，ECN、DAN与DMN内存在多个FC异常簇。更重要的是，研究在两个ECN相关簇和一个SN相关簇发现显著的GABA–FC组间交互作用：HC中GABA与FC呈正相关，而FEP中则呈负相关。该结果表明，在精神病早期且尚未接受抗精神病药物治疗的阶段，局部抑制性神经化学异常已经与高阶功能网络连接紊乱相耦合。其重要意义在于，研究不仅强化了GABA能功能障碍在精神病谱系障碍中的作用证据，而且提示FC异常不能仅从网络层面理解，还应纳入神经代谢与E/I平衡失调的框架进行解释，这对于阐明症状发生机制及发展靶向治疗策略具有价值。
在方法上，研究主要采用三类关键技术。第一，基于美国阿拉巴马大学伯明翰分校（University of Alabama at Birmingham, UAB）招募的FEP患者与HC队列，进行临床评估和认知测量。第二，使用3 T MRI平台上的MRS结合MEGA-PRESS序列并进行大分子抑制，对dACC体素内GABA进行定量，采用水信号参照并进行脑脊液（CSF）、灰质（GM）和白质（WM）校正。第三，利用静息态fMRI评估DMN、SN、DAN和ECN的正向与负向FC，通过全脑种子到体素分析、网络掩膜限制、小体积校正及线性回归/二级组间交互分析，检验GABA–FC关联差异，并进一步开展与症状量表BPRS及认知量表RBANS的探索性相关分析。
在研究结果部分，论文首先报告“Demographics and clinical data”。研究在质量控制后保留110名HC与67名FEP。两组在部分成像质量指标上无差异，但FEP与HC在若干人口学和数据质量参数上存在差别。该部分主要说明样本构成及成像数据质量控制结果，为后续比较提供基础。
在“GABA in HC versus FEP”部分，研究通过控制年龄和性别的单因素协方差分析（ANCOVA）发现，FEP患者dACC GABA水平显著低于HC。该结果直接支持研究假设之一，并与部分既往在初治FEP人群中的发现一致，提示GABA能异常在疾病早期即已存在。
在“Network connectivity”部分，研究分别比较正向FC和负向FC。对于“Positive FC Masks”，HC在DAN内楔前叶皮层、ECN内旁扣带回的连接更高；FEP则在DMN内左侧旁扣带回、左侧外侧枕叶皮层上部、扣带回后部，以及DAN内双侧外侧枕叶皮层下部表现出更高连接。该结果表明，FEP在多个高阶网络内存在与HC不同的正向协同活动模式。对于“Negative FC Masks”，HC在DMN内左额眶皮层、双侧中央前回、右额极、右枕极和右侧小脑crus 2，以及DAN内左额上回、ECN内海马的负向FC更强；而FEP在DMN内双侧缘上回前部、右侧颞枕部下颞回，以及DAN内楔前叶皮层呈现更强的负向FC。该结果提示，除正向耦合外，网络间反相关结构同样在FEP中发生改变。
在“GABA and FC associations”部分，研究检验GABA浓度与正向或负向FC之间的关系是否随组别而异，最终识别出3个显著簇。其一，在与SN相关的右侧中央前回、中额回、中央后回及额上回区域，HC中GABA与ACC至该区域的FC呈正相关，而FEP中为负相关。其二，在与ECN和SN均有关的双侧旁扣带回、扣带回及左额上回区域，HC中GABA与右后顶叶小叶相关FC呈正相关，而FEP中该关系转为负相关。该部分是全文最关键的发现，说明FEP并非仅仅表现为GABA下降或FC异常，而是表现为神经代谢指标与网络耦合关系的方向性逆转，提示病理状态下抑制性神经递质与网络组织之间的功能联系已发生重构。
在“Exploratory analyses”部分，研究进一步考察GABA、FC与症状及认知的关系。控制年龄和性别后，dACC GABA与FEP患者BPRS阴性症状评分呈负相关，即GABA越低，阴性症状越重；同时，dACC GABA与跨组RBANS注意分量表评分呈正相关。另有一个ECN簇的FC z评分与RBANS视空间/构成、注意及总分呈正相关。但经多重比较校正后，仅dACC GABA与BPRS阴性症状的相关仍保持显著。该结果提示，ACC GABA异常与临床阴性症状可能具有更稳定的联系，而其与广泛认知表现的关联尚需更大样本进一步验证。
讨论部分围绕三个层面展开。首先，研究强调在健康状态下，较高GABA水平与SN和ECN中较高FC相关，提示良好的抑制功能与健康的认知网络整合有关；而在FEP中，这一关系转为负向，反映出兴奋-抑制平衡破坏背景下，GABA信号与网络协同之间出现异常耦合。其次，研究将结果置于“三网络模型”框架下解读，即显著性网络、中央执行网络和默认模式网络之间的失调共同促成精神病症状，当前结果为该系统级失调提供了神经化学支持。再次，研究指出ACC GABA降低与阴性症状相关，结合既往关于基线GABA与治疗反应差异的研究，提示ACC GABA可能具有一定的临床预测价值。作者同时讨论了研究优势与局限：优势包括样本量较大、纳入抗精神病药物初治FEP、采用带大分子抑制的MEGA-PRESS序列；局限包括患者诊断异质性、患者成像数据排除率较高，以及MRS体素原始空间定位与FC标准空间分析之间的对应问题。总体而言，讨论部分认为，精神病谱系障碍应被理解为神经递质失衡与脑网络组织紊乱共同作用的结果，未来需进一步联合谷氨酸（Glx）和GABA指标、随访治疗过程，并在更大样本与更高场强MRI条件下深化验证。
研究结论部分可译为：总之，研究发现，在抗精神病药物初治且处于首次精神病发作阶段的患者中，dACC GABA、高阶功能脑网络FC，以及GABA与FC之间的关系均发生了显著改变。研究数据进一步表明，在描述这些脑网络特征时，应将FC纳入考虑，同时兴奋-抑制平衡在网络连接中发挥重要作用。对GABA能功能障碍及FC异常的研究，对于解释精神病谱系障碍的症状学表现与疾病发展至关重要，也将有助于开发具有针对性且有效的治疗策略。
