《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Efficacy and safety of toripalimab in combination with cetuximab in patients with recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma (R/M HNSCC): a phase 1b/2 study
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这项开放标签、多中心、1b/2期试验（open-label, multicenter, phase 1b/2 trial）评估了特瑞普利单抗（toripalimab）联合西妥昔单抗（cetuximab）在铂类难治性（Cohort A）或既往未经治疗的程序性死亡
这项开放标签、多中心、1b/2期试验（open-label, multicenter, phase 1b/2 trial）评估了特瑞普利单抗（toripalimab）联合西妥昔单抗（cetuximab）在铂类难治性（Cohort A）或既往未经治疗的程序性死亡配体-1（programmed cell death-ligand 1, PD-L1）阳性（Cohort B）复发或转移性头颈部鳞状细胞癌（recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma, R/M HNSCC）患者中的安全性和疗效。患者接受特瑞普利单抗240 mg静脉注射（intravenously, IV）每3周一次，以及西妥昔单抗（400 mg/m2负荷剂量，随后250 mg/m2每周维持剂量）。主要终点为1b期的安全性，以及2期中由独立评审委员会（Independent Review Committee, IRC）评估（Cohort A）和研究者评估（Cohort B）的客观缓解率（objective response rate, ORR）。次要疗效终点包括无进展生存期（progression-free survival, PFS）和总生存期（overall survival, OS）。截至2024年10月25日，共纳入88例患者（Cohort A: 45例；Cohort B: 43例）。在Cohort A中，确认的ORR为60.0%（95%置信区间[confidence interval, CI]: 44.3%, 74.3%），中位PFS为9.9个月（95% CI: 4.2, 19.4），中位OS为14.1个月（95% CI: 8.5, 17.7）。PD-L1阳性（联合阳性评分[combined positive score, CPS] ≥1）患者似乎比PD-L1阴性（CPS < 1）患者获益更多（ORR: 64.5% vs. 40.0%，中位PFS: 10.4 vs. 4.0个月，中位OS: 15.4 vs. 13.3个月）。在Cohort B中，确认的ORR为44.2%（95% CI: 29.1%, 60.1%），中位PFS为8.2个月（95% CI: 4.2, 17.1），中位OS为18.1个月（95% CI: 10.6, 不可估计）。在2期患者中，≥3级治疗相关不良事件（treatment-emergent adverse events）发生率分别为53.3%（Cohort A）和51.2%（Cohort B）。未发现新的安全性信号。特瑞普利单抗联合西妥昔单抗在R/M HNSCC中表现出可控的安全性和有前景的疗效，值得进一步研究。临床试验编号：NCT04856631。
**论文解读：特瑞普利单抗联合西妥昔单抗治疗复发或转移性头颈部鳞状细胞癌的1b/2期研究**
**研究背景与问题**
头颈部鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC）是一组起源于口腔、咽、喉和鼻窦黏膜的恶性肿瘤，主要危险因素包括烟草使用、饮酒和人乳头瘤病毒（human papillomavirus, HPV）感染。2022年，中国新发病例约9.46万例，死亡5.21万例（不包括鼻咽癌）；全球范围内，新发病例77.1万例，死亡38.5万例。早期HNSCC可通过手术和/或放疗治愈，但10%–50%的患者会出现局部区域复发或远处转移。复发或转移性（recurrent or metastatic, R/M）HNSCC预后极差，一线EXTREME方案（西妥昔单抗联合化疗）的中位总生存期（overall survival, OS）仅10.1个月，后线西妥昔单抗单药治疗的中位OS不足6个月。
免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）的出现改变了R/M HNSCC的治疗格局。程序性死亡-1（programmed death-1, PD-1）抑制剂单药或联合化疗已被多个临床指南确立为标准一线或二线选项。纳武利尤单抗（nivolumab）和帕博利珠单抗（pembrolizumab）单药在铂类耐药/难治性R/M HNSCC中分别将中位OS提升至8.4个月和7.5个月，并于2016年获美国食品药品监督管理局（FDA）批准。对于既往未经治疗的R/M HNSCC，帕博利珠单抗单药在PD-L1阳性（联合阳性评分[combined positive score, CPS] ≥1）患者中延长OS（中位OS 12.3个月），而联合化疗使全人群获益（中位OS 13.0个月）。基于这些结果，帕博利珠单抗于2019年获FDA初始批准，随后扩展至中国市场。2019年，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准纳武利尤单抗用于铂类治疗失败的PD-L1阳性R/M HNSCC；帕博利珠单抗单药于2020年获批用于PD-L1 CPS≥20的未治疗患者，2025年扩展至CPS≥1。然而，PD-1抑制剂的客观缓解率（objective response rate, ORR）仍较低（一线20%，二线13%–18%），短期抗肿瘤活性有限。PD-1抑制剂联合铂类化疗虽提高ORR至36.3%，但耐受性差，伴有显著的血液学、肾脏和胃肠道毒性。此外，5年生存率仅15.4%–23.9%，表明长期结局仍需改善。这些局限凸显了R/M HNSCC一线和二线治疗中未满足的需求，亟需探索新的治疗策略和联合方案。
**研究内容与结论**
为此，研究人员开展了一项开放标签、单臂、多中心、1b/2期研究，评估特瑞普利单抗（toripalimab，一种人源化IgG4κ抗PD-1单克隆抗体）联合西妥昔单抗（cetuximab，抗表皮生长因子受体[epidermal growth factor receptor, EGFR]单抗）在中国R/M HNSCC患者中的安全性和疗效。该研究纳入铂类难治性（Cohort A）或既往未经治疗的PD-L1阳性（Cohort B）患者。主要终点为1b期安全性和2期ORR（Cohort A由独立评审委员会[IRC]评估，Cohort B由研究者评估）。次要终点包括无进展生存期（progression-free survival, PFS）、OS等。研究结果显示，该联合方案在两种人群中均展现出可管理的安全性和令人鼓舞的疗效，为R/M HNSCC提供了新的治疗选择。该论文发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》。
**关键技术与方法**
研究采用的主要技术方法包括：1）剂量递增设计（1b期）：通过剂量限制性毒性（dose-limiting toxicity, DLT）评估和药代动力学（pharmacokinetic, PK）分析确定2期推荐剂量（recommended phase 2 dose, RP2D），PK参数采用Meso Scale Discovery（MSD）法检测血清药物浓度，非房室模型分析。2）疗效评估：根据RECIST v1.1标准，每6–9周进行影像学评估（计算机断层扫描或磁共振成像），ORR、PFS、OS采用Kaplan-Meier方法估计，95%置信区间（CI）用Clopper-Pearson精确法计算。3）生物标志物分析：采用经验证的免疫组化（IHC）染色法（JS311单克隆抗体）检测肿瘤程序性死亡配体-1（PD-L1）表达，以CPS分级；HPV状态仅针对口咽癌患者进行p16检测。4）免疫原性评估：采用MSD法检测抗药抗体（anti-drug antibody, ADA）。研究在中国22个中心进行，样本队列包括88例患者（Cohort A：45例；Cohort B：43例），均来自中国人群。
**研究结果**
* **RP2D确定**：1b期13例患者接受特瑞普利单抗240 mg每3周（Q3W）联合西妥昔单抗（负荷剂量400 mg/m2，维持剂量250 mg/m2每周），未观察到DLT。PK分析显示无药物-药物相互作用，确定该方案为RP2D。
* **疗效（Cohort A，铂类难治性）**：IRC评估确认ORR为60.0%（95% CI: 44.3%, 74.3%），疾病控制率（disease control rate, DCR）为80.0%，中位缓解持续时间（duration of response, DoR）为17.9个月，中位PFS为9.9个月，中位OS为14.1个月。76.7%（33/43）可评估患者出现肿瘤负荷降低。PD-L1阳性（CPS≥1）患者比阴性患者ORR更高（64.5% vs. 40.0%），PFS更长（10.4 vs. 4.0个月），OS更长（15.4 vs. 13.3个月）。
* **疗效（Cohort B，初治PD-L1阳性）**：研究者评估确认ORR为44.2%（95% CI: 29.1%, 60.1%），DCR为79.1%，中位DoR未达到，中位PFS为8.2个月，中位OS为18.1个月，12个月OS率为62.0%。87.2%（34/39）可评估患者出现肿瘤负荷降低。PD-L1 CPS≥20亚组12个月OS率（72.2%）和ORR（50.0%）高于CPS<20亚组（54.0%和40.0%）。
* **安全性**：Cohort A中，所有患者出现至少一次治疗相关不良事件（TEAE），最常见（≥25%）为皮疹（37.8%）、贫血（35.6%）、甲状腺功能减退（26.7%）；≥3级TEAE发生率53.3%，其中31.1%与治疗相关；免疫相关不良事件（irAE）均为1–2级，发生率26.7%。Cohort B中，97.7%患者出现TEAE，最常见（≥25%）为皮疹（39.5%）、贫血（37.2%）、痤疮样皮炎（30.2%）；≥3级TEAE发生率51.2%，其中32.6%与治疗相关；irAE发生率7.0%，包括1例3级免疫介导心肌炎。两组均无新的安全性信号。
* **免疫原性与生物标志物**：抗药抗体（ADA）发生率低（特瑞普利单抗3.7%，西妥昔单抗8.5%）。生物标志物分析显示，PD-L1高表达患者获益趋势更优，但样本量小需谨慎解读；12例口咽癌患者均为HPV阴性，但联合方案仍显示疗效。
**总结与讨论**
讨论部分指出，该联合方案在铂类难治性人群中疗效优于历史PD-1单药（ORR<20%）或西妥昔单抗单药（ORR<15%），与纳武利尤单抗联合西妥昔单抗（ORR 22.2%）或度伐利尤单抗联合西妥昔单抗（ORR 39%）相比，本研究ORR更高（60.0%），可能与排除了既往接受ICIs或西妥昔单抗治疗的患者有关。在初治PD-L1阳性人群中，ORR（44.2%）优于帕博利珠单抗单药（19.1%）或联合化疗（37.2%），且中位PFS（8.2个月）和OS（18.1个月）具有竞争力。安全性方面，≥3级治疗相关不良事件发生率（31.1%–32.6%）低于PD-1抑制剂联合化疗（71.7%）或EXTREME方案（69.3%），irAE罕见，未增加西妥昔单抗输注反应风险。
研究局限性包括单臂设计、样本量较小、Cohort B未经IRC评估、所有口咽癌患者均为HPV阴性（无法评估HPV阳性患者获益）、仅纳入中国人群。尽管如此，研究结果与既往非亚洲人群中PD-(L)1抑制剂联合西妥昔单抗的数据具有可比性，提示该方案的潜在普适性。
**研究结论**：总之，特瑞普利单抗联合西妥昔单抗在铂类难治性和未经治疗的PD-L1阳性R/M HNSCC中均显示出令人鼓舞的临床疗效。其良好的安全性进一步支持其作为可行治疗选择的潜力。
