基于筛选的再利用研究发现，钾脱氢andrographolide琥酸盐（KDAS）能够选择性抑制TNF-α诱导的结肠上皮细胞中caspase-8依赖性凋亡

《Scientific Reports》：Screening-based repurposing identifies potassium dehydroandrographolide succinate (KDAS) as a selective suppressor of TNF-α-induced caspase-8-dependent apoptosis in colonic epithelial cells

　　

摘要

在生理条件下，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）通过细胞保护机制促进细胞存活，其中包括一条依赖于FIP200的非经典自噬途径。当这一保护机制被破坏时，TNF-α的信号传导会转向细胞凋亡，这一过程与炎症性肠病（IBD）中的上皮细胞损伤密切相关。抗TNF-α生物制剂是IBD的标准治疗方法，但它们主要只能中和细胞外的TNF-α，无法降低上皮细胞对死亡的敏感性。在此研究中，我们对2421种临床批准的药物进行了两步筛选，这些药物均在TNF-α作用且FIP200缺失的细胞中测试其保护作用，以寻找能够恢复细胞保护的化合物。结果发现，钾脱氢穿心莲内酯琥酸盐（KDAS）是一种极具潜力的候选药物：它通过抑制TNF-α诱导的、依赖于caspase-8的细胞凋亡途径，在FIP200缺失的HCT116细胞中提供了超过85%的保护效果，同时不影响细胞的坏死过程。其他穿心莲内酯衍生物则没有表现出保护作用，这进一步突显了KDAS的特异性。KDAS还能抑制TRAIL诱导的细胞凋亡，并对其他人类细胞系及原代人结肠上皮细胞具有保护作用。尽管KDAS能够增强NF-κB和ERK信号通路的活动，但对其这些通路的药理抑制并未影响其保护效果，表明这些通路并非其保护作用所必需。这些发现表明KDAS是一种具有细胞保护作用的化合物，能够在TNF-α受体激活后继续维持上皮细胞的存活，并为通过TNF-α介导的疾病（如IBD）中限制上皮细胞凋亡提供了新的药理学方法。