抑制QPCT–PDIA4轴可以恢复囊性纤维化患者中ΔF508和N1303K突变型CFTR蛋白的功能

《Nature Communications》：Inhibition of the QPCT–PDIA4 axis rescues ΔF508 and N1303K CFTR in cystic fibrosis

　　

摘要

囊性纤维化（CF）是一种由CFTR突变引起的遗传性疾病，最常见的突变类型为ΔF508，这种突变会导致离子转运功能障碍并引发多系统病变。小分子调节剂能够部分恢复突变型CFTR的功能，但其治疗效果仍然有限，尤其是对于对现有治疗方法具有抗性的N1303K突变。本研究发现，抑制谷氨酰肽环化转移酶（QPCT）依赖的信号通路可以恢复ΔF508 CFTR的表面表达和功能活性。通过综合分子生物学和生理学分析，发现蛋白质二硫键异构酶A4（PDIA4）是通过焦谷氨酸（pGlu）与错误折叠的ΔF508 CFTR结合来发挥这一作用的关键介质。QPCT依赖的pGlu修饰促进了PDIA4与内质网（ER）质量控制机制中突变型CFTR的结合；而抑制QPCT则破坏了这种相互作用，从而减轻了突变型CFTR在内质网中的滞留，使其部分能够到达细胞表面。此外，抑制QPCT还能恢复N1303K突变型CFTR的功能，表明该通路在调节CFTR蛋白稳态中具有更广泛的作用。这些发现为内质网质量控制机制在调控突变型CFTR命运中的作用提供了证据，并为那些对现有调节剂无反应的CFTR突变提出了潜在的治疗策略。