利用SNPdrug3D研究不同人群中药物结合的基因组特征及药物遗传变异

《Nature Communications》：Genomic landscape of drug binding and pharmacogenetic variation across diverse populations using SNPdrug3D

　　

摘要

精准医学的一个目标是理解和利用个体间在药物反应方面的遗传差异。SNPdrug3D包含了人类蛋白质组中所有错义单核苷酸变异（SNV）的完整基因组图谱，并且这些数据是在全人群范围内获得的，这些变异可能会影响药物的结合。在这项研究中，我们分析了来自新加坡SG10K健康队列和gnomAD队列的8万多名个体的SNV数据，识别出约117万个与6000种蛋白质-药物复合物中药物结合位点附近的残基相关的SNV，并通过实验验证了这些SNV（包括之前未被研究的SNV）对药物结合的影响，这些蛋白质涵盖了激酶到细胞色素P450（CYPs）等多种类型。通过对CYP家族中的SNV进行特定预测，该工具在基于数据库注释（AUROC=0.9）或基于实验检测（AUROC=0.8）的测试集中，其预测药物遗传效应的能力优于现有的工具。通过将SNV和药物置于结构背景中，SNPdrug3D能够根据人群特有的遗传变异性，提前标记出潜在的耐药位点，从而辅助药物研发。