《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Emerging perspectives in proteostasis: bridging mechanisms and therapeutics for human diseases
细胞蛋白质稳态，或蛋白质稳态，通过平衡蛋白质合成、折叠、运输和降解，支撑着所有细胞的完整性、适应性和生存能力。这一多层网络由分子伴侣、泛素-蛋白酶体系统（UPS）、自噬-溶酶体途径（ALP）以及细胞器特异性质量控制程序的协同作用来维持。当这种平衡崩溃时，错误折叠、聚集或受损的蛋白质会积累，导致细胞器功能障碍、适应不良的应激信号传导和疾病进展。蛋白质稳态的破坏现在被认为是连接神经退行性疾病、癌症、心血管和代谢疾病以及自身免疫性疾病的统一病理标志。这在心脏和大脑等再生能力有限且对蛋白毒性应激特别敏感的终末分化器官中尤其重要。快速进展揭示了蛋白质稳态是一个多组分、跨区室、动态适应的系统，而非孤立的途径。研究人员通过蛋白质稳态复位力（proteostasis resilience）这一概念来构建这种复杂性，蛋白质稳态复位力被定义为细胞和组织在应激下维持蛋白质组稳定性的能力，并利用它来统一疾病机制与治疗机会。本综述整合了机制性见解与转化进展，概述了分子伴侣、自噬-线粒体自噬、泛素-蛋白酶体系统和内质网（ER）应激通路的失调如何驱动人类疾病，同时重点介绍了新兴的治疗平台，从药理学分子伴侣和自噬调节剂到靶向蛋白质降解技术、CRISPR筛选、空间生物学和人工智能（AI）引导的药物发现。总之，这种系统层面的视角将蛋白质稳态复位力定位为理解疾病易感性和设计基于蛋白质稳态的精准治疗的基础范式。
**引言**
蛋白质稳态（proteostasis），即蛋白稳态，指的是调节蛋白质合成、折叠、运输和降解过程的复杂平衡，以维持整个生命过程中的功能性蛋白质组。蛋白质稳态可被视为一个系统层面的控制问题：尽管存在随机的翻译错误、折叠挑战、化学损伤和波动的代谢需求，细胞必须持续维持功能性蛋白质组。从概念上讲，蛋白质稳态网络可分为两个相互关联的臂。主动臂（proactive arm）调控蛋白质组的产生和成熟、翻译、共翻译质量控制、分子伴侣辅助折叠、运输和区室特异性靶向，从而限制亚稳定或错误定位蛋白质的产生。反应臂（reactive arm）识别那些逃脱有效折叠或随时间受损的蛋白质，并将其引导至清除或修复途径，主要是泛素-蛋白酶体系统（UPS）和溶酶体自噬。实际上，这两个臂同时运作：生物合成与折叠能力相协调，降解能力通过应激信号和代谢信号反馈给生物合成。这些系统的失败导致错误折叠或聚集蛋白质的积累、细胞器功能障碍、细胞损伤以及包括神经退行性病变、癌症、心血管和代谢疾病在内的多种疾病的进展。蛋白质稳态的第二个决定性特征是它的多区室结构。蛋白质折叠和质量控制在细胞中并非均匀分布；它们在胞质溶胶、内质网、线粒体和溶酶体中是特化的，每个区域都有独特的折叠环境、监控机制和应激反应程序。这种区室化之所以重要，是因为蛋白毒性应激很少保持局部性。例如，线粒体蛋白输入或呼吸功能的缺陷可通过活性氧（ROS）和改变的NAD
+/ATP平衡放大胞质应激；反之，慢性内质网（ER）应激可重塑胞质翻译和蛋白酶体负荷。因此，“蛋白质稳态失败”通常是一种网络现象：一个细胞器中的主要瓶颈可以传播到其他地方，导致次级崩溃。
**蛋白质稳态的架构与历史演变**
对蛋白质稳态的基础性见解始于20世纪40年代，鲁道夫·舍恩海默（Rudolf Schoenheimer）在概念上确立了身体蛋白质的动态更新，证明了持续的合成和降解。在随后的几十年里，克里斯蒂安·德·迪夫（Christian de Duve）发现溶酶体并随后鉴定出自噬，将细胞内降解和回收途径定义为蛋白质稳态的核心要素。应激生物学领域也取得了并行突破，始于费鲁乔·里托萨（Ferruccio Ritossa）在果蝇中发现热诱导的染色体“膨突”，这导致了对热休克反应的认识以及热休克蛋白（HSPs）的发现。这些蛋白质已成为关键的分子伴侣，在应激下促进折叠、防止聚集并稳定蛋白质。20世纪80年代，赫什科（Hershko）、切哈诺弗（Ciechanover）和罗斯（Rose）发现泛素-蛋白酶体系统（UPS），彻底改变了我们对细胞内蛋白质降解的理解，并促成了蛋白酶体靶向癌症疗法的开发。后续进展揭示了HSPs在肿瘤发生和治疗耐药中的作用，从而促进了HSP抑制剂的开发。20世纪90年代在内质网（ER）应激信号传导和未折叠蛋白反应（UPR）通路方面取得了关键发现，确立了ER蛋白质稳态作为代谢和神经退行性疾病生物学的基石。大隅良典（Yoshinori Ohsumi）在20世纪90年代鉴定了酵母中的自噬相关基因 (Atg），定义了自噬的分子机制，而随后的工作强调了选择性线粒体自噬（mitophagy）对于线粒体质量控制和细胞存活至关重要。
**蛋白质稳态作为一个综合性的多层网络：一个概念框架**
蛋白质稳态由一个层级化组织且紧密互连的过程网络维持，这些过程共同决定蛋白质是保持功能、被修复还是被清除。从概念上讲，该网络可以通过三个相互关联的维度来审视：功能性维度：主动与反应性蛋白质稳态；空间维度：区室特异性调控；系统维度：复位力（resilience）、串扰和补偿。这些维度共同定义了细胞如何感知蛋白毒性应激、分配纠正资源以及在生理和病理条件下维持蛋白质组稳定性。
**主动与反应性蛋白质稳态：一个功能性连续体**
蛋白质稳态通路并非作为孤立模块运作，而是沿着一个跨越主动维持和反应性应激反应的功能性连续体运作。在生理条件下，主动蛋白质稳态机制建立并维持基线蛋白质组质量。这些机制包括蛋白质合成期间的核糖体相关质量控制、确保正确折叠和构象稳定性的分子伴侣系统如热休克蛋白（HSPs），以及将新生蛋白质引导至其正确目的地的细胞内运输途径。这些主动系统在正常生理条件下最大限度地减少错误折叠并维持蛋白质组效率，但它们能耗巨大，并且当细胞遇到大量蛋白毒性应激时会变得不足。当错误折叠或受损蛋白质的负担超过预防能力时，反应性蛋白质稳态机制会被启动以恢复平衡。泛素-蛋白酶体系统（UPS）选择性降解错误折叠或受损的可溶性蛋白质，而巨自噬和选择性自噬途径通过溶酶体降解消除蛋白质聚集体和功能失调的细胞器。在内质网内，内质网相关降解（ERAD）通路和未折叠蛋白反应（UPR）共同检测折叠应激、减少蛋白质负荷并增强修复能力。同时，线粒体蛋白酶、分子伴侣和线粒体自噬维持线粒体蛋白质组完整性，这对细胞能量学和存活至关重要。这些机制并非顺序或独立运作；相反，它们形成了一个动态和适应性反应网络，其中一个分支的损伤常常会触发另一个分支的代偿性激活。这种协调的灵活性是细胞维持蛋白质组稳定能力的基础。
**空间维度：区室化蛋白质稳态**
蛋白质稳态也在根本上是空间组织的。每个主要细胞区室都拥有针对其功能和生化环境定制的独特蛋白质质量控制策略。胞质蛋白质稳态严重依赖于分子伴侣、隔离系统和泛素-蛋白酶体系统（UPS）介导的降解。内质网将折叠质量控制与应激感应机制相结合以调节细胞蛋白质组负荷，而线粒体需要专门的监控系统来维持生物能量能力。溶酶体通过自噬协调终末阶段降解，清除聚集体和受损细胞器以防止持续的蛋白毒性应激。区室之间的通讯确保了协调性；例如，内质网应激影响自噬激活，线粒体功能障碍招募线粒体自噬，而蛋白酶体过载促进自噬补偿。这些跨区室反馈回路对于维持全局蛋白质组平衡至关重要。
**蛋白质稳态复位力：一个系统层面的视角**
综合起来，这些功能性、空间性和适应性特性定义了可被概念化为蛋白质稳态复位力（proteostasis resilience）的范畴，即细胞、组织和生物体在急性或慢性应激下维持蛋白质组完整性的能力。复位力取决于各通路的稳健性、应激感应和信号传导协调的效率，以及当一个机制不堪重负时并行系统进行补偿的能力。它具有高度情境依赖性：心脏和大脑等高代谢需求且再生能力有限的器官特别容易发生复位力失败，而癌细胞则利用增强的蛋白质稳态复位力来支持不受控制的增殖和治疗耐药性。这种复位力的丧失，无论是由于基因突变、衰老、代谢超负荷、慢性炎症还是环境损伤，都标志着向疾病易感性和进展的转折点。
**心血管健康与疾病中的蛋白质稳态**
心血管组织，特别是心脏，在持续的机械、代谢和氧化应激下运作，因此关键依赖于稳健的蛋白质稳态来维持收缩功能、生物能量效率和细胞存活。心肌细胞是终末分化的，再生能力有限；因此，错误折叠蛋白质、功能失调细胞器或不可逆聚集体的积累会产生不成比例的严重后果。蛋白质稳态的破坏现在被认为是心肌病、缺血性心脏病、心律失常和心力衰竭的核心病理机制，将分子蛋白质质量控制失败与组织重塑和临床疾病进展联系起来。
**热休克蛋白在心脏中的作用**
**心肌细胞中HSPs的基础和应激诱导表达**：心肌细胞表现出内在高水平的HSPs表达，反映了心脏持续暴露于机械负荷、代谢需求和氧化应激。在小热休克蛋白（sHSPs）家族中，也称为HSPB蛋白，在心脏组织中特别丰富。这些蛋白质在基础和应激条件下维持细胞骨架完整性和促进心肌细胞存活方面发挥重要作用。在心肌缺血期间，几种sHSPs的表达显著上调，包括HSPB1（HSP27）、HSPB5（αB-晶体蛋白）、HSPB6（HSP20）、HSPB7（心血管HSP）和HSPB8（HSP22）。这些分子伴侣的诱导代表了一种适应性应激反应，通过在缺血性损伤期间稳定收缩装置和维持肌节组织来保护心肌细胞。sHSPs的协调上调强调了它们在急性和慢性应激下维持心肌结构完整性的核心作用。
**HSP介导的针对氧化应激和缺血性损伤的保护**：除了其结构作用外，HSPs还是针对氧化应激的心脏防御系统的组成部分。HSPs通过作为更广泛的自由基清除网络的一部分来减轻这些有害影响，从而减少细胞内ROS积累并限制氧化损伤。HSPs与经典抗氧化酶协同作用，包括超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶，以增强心脏保护。值得注意的是，HSP70已被证明与过氧化氢酶相关途径相互作用，进一步增强抗氧化防御并改善缺血性损伤后的心脏功能。通过这些机制，HSPs不仅防止蛋白质错误折叠和聚集，还主动调节氧化还原平衡，强化了它们在心肌细胞存活中的多方面作用。
**αB-晶体蛋白作为结构和疾病相关的心脏分子伴侣**：在心脏HSPs中，HSPB5（αB-晶体蛋白）已成为一个特别关键且与疾病相关的分子伴侣。这种约20kDa的蛋白质在心肌细胞内表现出高度特异性的亚细胞定位，集中在Z带，与结蛋白（desmin）中间丝相关联。在应激条件下，αB-晶体蛋白结合肌动蛋白丝，防止其聚集，从而维持细胞骨架完整性和收缩功能。αB-晶体蛋白的病理意义通过遗传证据得到强调。αB-晶体蛋白中的错义突变（R120G）导致结蛋白和αB-晶体蛋白的异常聚集，导致称为结蛋白病（desminopathy）的严重心肌病。除了其在遗传性疾病中的作用外，αB-晶体蛋白还在获得性心力衰竭中对心肌力学有贡献。在衰竭的人类心肌中，αB-晶体蛋白已被证明可降低升高的心肌细胞僵硬度，可能通过限制肌联蛋白（titin）聚集和改善肌节顺应性来实现。
**自噬和线粒体自噬在心脏中的作用**
鉴于心肌细胞的独特生理学和有限的再生能力，自噬及其线粒体选择性亚型，线粒体自噬（mitophagy），共同成为维持心脏蛋白质稳态和长期心肌健康的最关键机制之一。
**基础自噬作为心肌细胞完整性和长寿的决定因素**：使用心脏特异性Atg5缺失模型的研究在确立这一概念方面发挥了关键作用。尽管这些小鼠最初表现出正常的心脏功能，但随着衰老，它们逐渐发展为左心室扩张、缩短分数减少、肌节紊乱和线粒体损伤，突出了持续自噬在维持长期结构完整性和收缩功能中的重要作用。自噬的重要性延伸到心脏发育，Atg13敲除小鼠的胚胎致死性和心肌发育缺陷证明了这一点，强调了Atg13和FIP200在自噬和心脏形成中的不可或缺作用。
**应激诱导自噬及其在心脏重塑中的双重作用**：自噬响应血流动力学应激被动态激活。Beclin1的减少会损害适应性重塑，而过多的Beclin1则会将自噬促进到超出有益水平并加剧不良重塑。因此，尽管在生理和早期应激条件下自噬显然是保护性的，但其慢性过度激活可能变得适应不良。总的来说，基础自噬维持健康心脏中的心肌细胞大小、结构和基础性能，而在衰竭心肌中，增强的自噬主要作为一种代偿性生存机制发挥作用。
**心脏自噬流的分子和表观遗传调节因子**：FYCO1是一种新兴的中介因子，与LC3、Rab7和磷脂酰肌醇-3-磷酸相互作用，调节自噬体运输和成熟。表观遗传调节因子也影响自噬。组蛋白去乙酰化酶将应激反应信号与自噬激活整合；HDAC抑制调节自噬，限制去氧肾上腺素诱导的肥大，并在预肥大模型中保持近乎正常的心脏功能。
**线粒体自噬作为心脏线粒体质量控制的核心组成部分**
与巨自噬平行，线粒体自噬在保护线粒体质量控制方面起着特别关键的作用。在心肌梗死等心脏应激状态下，线粒体自噬经常作为代偿性生存反应上调，以清除功能失调的线粒体并保护心肌组织。受损的线粒体自噬导致肥胖、原发性心肌病和HIV相关心肌病中的心脏功能障碍和纤维化。在HIVAC中，自噬机制的破坏导致异常线粒体的积累。相反，增强自噬可减轻线粒体功能障碍并恢复心肌细胞性能。
**PINK1-Parkin依赖性线粒体自噬在心脏应激和心脏保护中的作用**：在线粒体自噬途径中，PINK1-Parkin轴是被研究最充分的之一。PINK1和Parkin表达的改变与心力衰竭中的线粒体功能障碍和收缩功能损害密切相关。在缺血再灌注损伤期间，ROS生成和线粒体碎片化加剧；激活PINK1-Parkin介导的线粒体自噬可清除受损线粒体、减少氧化应激并限制凋亡。几种治疗策略利用了这一途径。
**心脏中受体介导和脂质驱动的线粒体自噬途径**：除了PINK1-Parkin，FUNDC1已成为一个关键的线粒体自噬调节因子，尤其在低氧条件下。它在心肌缺血期间的激活可限制损伤，而其缺失会加剧缺血性损伤。FUNDC1还通过DRP1将线粒体自噬与线粒体分裂联系起来，并由上游调节因子如ULK1和PGAM5调节，提供了多个治疗切入点。其他线粒体自噬受体，包括BNIP3和NIX，有助于应激反应性线粒体清除，特别是在缺氧条件下。一种互补机制涉及心磷脂介导的线粒体自噬。
**泛素-蛋白酶体系统在心脏中的作用**
**UPS作为心肌细胞中一个中心性和高度选择性的蛋白质稳态系统**：与自噬和线粒体自噬并列，泛素-蛋白酶体系统（UPS）是心脏蛋白质稳态的中心支柱，负责高度选择性地降解受损、错误折叠或调节性蛋白质，从而维护细胞稳态和蛋白质更新。UPS介导的降解通过一个严格有序的酶促级联反应进行。虽然K48连接的泛素化是蛋白酶体降解的经典信号，但UPS通过替代性泛素连接方式和链式结构表现出显著的多功能性。在心脏中，一个主要由终末分化、再生能力有限的心肌细胞组成的器官，UPS完整性尤其关键。UPS监控的失败会促进错误折叠蛋白质、蛋白毒性聚集体、纤维化的积累，并最终导致收缩功能障碍和心力衰竭。
**E1和E2酶：心脏泛素化能力的上游调节因子**：E1激活剂是UPS通路的守门人。尽管它们作用关键，但与大量的E3连接酶相比，E1激活剂相对较少。E1激活剂的缺陷可能对心脏蛋白质稳态产生致命影响。E2结合酶充当UPS通路中的中间介体，通常与E3连接酶协同，将泛素从E1激活剂转移到底物蛋白。E2酶的改变与多种心脏病有关。
**作为心脏重塑和应激适应决定因素的E3泛素连接酶**：在UPS组分中，E3泛素连接酶因其识别特定底物的能力而发挥着尤为决定性的作用。E3连接酶根据其催化结构域大致分类。大多数心脏E3连接酶属于RING型家族。它们调节心肌细胞生长、应激适应、信号转导、离子通道更新、自噬-蛋白酶体串扰、先天性心脏病机制和心肌病。
**内质网相关降解在心脏中的作用**：内质网相关降解（ERAD）通路是确保内质网内错误折叠或异常蛋白质正确折叠和降解的关键质量控制机制。该通路在维持细胞稳态中发挥重要作用，尤其在心脏中，蛋白质错误折叠和聚集会对心脏功能造成严重后果。例如，在缺血性损伤期间，心脏经历大量错误折叠蛋白质的超负荷。ERAD有助于通过降解这些蛋白质来减轻这一负担，从而防止其聚集以及随后有害途径的激活。ERAD功能障碍可导致心肌细胞中错误折叠蛋白质的积累，导致心脏病发病机制。
**针对心脏蛋白质稳态的治疗**
认识到蛋白质稳态失败直接导致心血管疾病，加速了旨在恢复蛋白质质量控制的治疗策略的开发，而非针对孤立的终末表现。
**靶向分子伴侣和热休克蛋白**：分子伴侣，特别是HSPs，由于其稳定错误折叠蛋白质和抑制心脏应激下聚集的核心作用，代表了有吸引力的治疗靶点。HSP90抑制剂如ganetespib (STA-9090) 和 AUY922已在肿瘤学中得到广泛评估。相比之下，针对其他HSPs的治疗策略，包括HSP70、HSP27和αB-晶体蛋白，仍处于早期阶段，但在临床前心血管模型中已显示出令人鼓舞的结果。
**心血管疾病中自噬的治疗性调节**：自噬已成为心血管疾病治疗干预中研究最活跃的蛋白质稳态通路之一。羟氯喹和氯喹是临床上使用最广泛的自噬抑制剂。然而，它们在心血管疾病中的应用引发了重要的安全性问题。为了克服第一代抑制剂的局限性，已经开发了新一代自噬抑制剂，如Lys05和DQ661。同时，几种已确立的药物因其自噬调节特性而被重新利用。二甲双胍正在用于射血分数保留的心力衰竭的临床试验。雷帕霉素同样促进自噬。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂可诱导自噬，可能有助于其心脏保护作用。
**UPS靶向疗法和诱导蛋白质降解策略**：靶向蛋白质降解的最新进展已将泛素-蛋白酶体系统转变为一个高度通用的治疗平台。基于degron生物学，已开发出分子胶（molecular glues）来诱导选择性蛋白质降解。另一个主要创新是蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）的开发。去泛素化酶代表了另一个具有治疗潜力的调控层。
**内质网相关降解和内质网应激的治疗性靶向**：内质网相关降解和未折叠蛋白反应信号传导代表了减轻心肌细胞蛋白毒性应激的关键靶点。增强特定ERAD组分提供了另一种治疗途径。
**代谢疾病与蛋白质稳态**
代谢综合征及其相关疾病代表了重大的全球健康负担。在细胞水平上，蛋白质稳态正在成为代谢综合征发生和进展的关键因素。代谢应激源如营养过剩、氧化应激和炎症，通过压倒细胞的蛋白质折叠能力和损害蛋白质降解系统来挑战蛋白质稳态网络。这些通路的失调通过损害葡萄糖和脂质稳态、加剧胰岛素抵抗和促进炎症反应，促进了代谢综合征的发病机制。
**HSPs在代谢疾病中的作用**
**HSPs作为代谢蛋白质稳态的核心调节因子**：热休克蛋白在应对此类应激的细胞防御机制中处于中心地位。通过促进正确的蛋白质折叠、稳定蛋白质构象和限制蛋白毒性应激，HSPs在代谢活跃的组织中发挥重要的保护作用。然而，当失调时，这些相同的通路可能加剧炎症和代谢功能障碍。因此，HSPs表达的改变与多种代谢疾病的发病机制有关，将HSPs定位为疾病严重程度的生物标志物和充满希望但复杂的治疗靶点。
**HSP70/HSP72在胰岛素抵抗和代谢稳态中的作用**：在HSP家族中，HSP70，特别是其诱导型异构体HSP72（也称为细胞内HSP72或iHSP72），在代谢疾病背景中得到了最广泛的研究。骨骼肌和其他胰岛素反应性组织中iHSP72水平降低与胰岛素抵抗密切相关。在MASLD的背景下，iHSP72通过减轻氧化应激、减少脂质积累和限制炎症反应发挥肝脏保护作用。相反，细胞外HSP72通常与不良代谢结局相关。
**其他HSPs对代谢疾病发病机制的贡献**：除了HSP72，其他几个HSP家族成员以组织特异性和情境依赖性方式促进代谢疾病的发展。HSP27在代谢疾病中发挥双重作用。HSP60作为一种线粒体分子伴侣，促进线粒体蛋白的正确折叠并帮助维持线粒体质量控制。HSP90在脂质代谢和胆固醇稳态中起作用。
**自噬和线粒体自噬在代谢疾病中的作用**
**脂肪组织：自噬位于脂质代谢和炎症的交叉点**：在肥胖中，自噬标志物如LC3-II和自噬体形成升高，尤其是在内脏脂肪中。这种上调与肥胖严重程度、脂肪细胞肥大和不良糖代谢状态相关。早期肥胖似乎启动自噬作为对抗炎症和脂质负担的代偿性防御；然而，长期暴露会使其转变为功能障碍。遗传模型强化了自噬在脂肪生物学中的重要作用。
**下丘脑自噬：协调全身能量平衡**：除了外周组织，下丘脑中的自噬通过整合营养信号和肥胖信号来调节全身能量稳态。下丘脑自噬受损会激活IKKβ信号，促进炎症并破坏代谢调节。恢复下丘脑自噬可改善肥胖和葡萄糖代谢。
**自噬、脂噬（lipophagy）和MASLD中的肝脏稳态**：在肝脏中，自噬对于通过清除脂滴、受损细胞器和毒性聚集体来维持细胞质量控制是不可或缺的。其损伤是MASLD的标志和疾病进展为MASH、纤维化和肝细胞癌的关键驱动因素。脂噬，一种靶向脂滴的选择性自噬形式，在调节肝脏甘油三酯周转中发挥核心作用。在早期MASLD中，脂噬被诱导以减轻脂质超负荷；然而，持续的代谢应激会逐步损害这一过程，促进甘油三酯积累、炎症和肝细胞损伤。
**肥胖、胰岛素抵抗和MASLD中的线粒体自噬**：作为巨自噬的补充，线粒体自噬维持线粒体质量控制，从而保护细胞免受应激、炎症和代谢恶化。在肥胖和胰岛素抵抗中，线粒体自噬标志物在人类和动物研究中通常减少，反映出线粒体周转受损。在MASLD中也发生类似的双相模式：在疾病早期线粒体自噬增强以对抗脂质过剩并维持线粒体稳态，但长期代谢应激抑制了这种适应性反应。
**UPS在代谢疾病中的作用**
UPS功能异常已成为代谢疾病发展的一个关键因素，包括肥胖、T2DM和MASLD。这些疾病以细胞应激、慢性炎症和脂质及葡萄糖代谢紊乱为特征，所有这些都受到UPS活性的影响。
**代谢疾病中的UPS功能障碍**：代谢疾病常伴有由功能失常线粒体产生的活性氧（ROS）和持续炎症导致的加剧的氧化应激。当氧化应激压倒细胞防御时，会损害26S蛋白酶体，导致泛素化蛋白质积累并破坏蛋白质稳态。蛋白酶体活性在肥胖和T2DM的几种组织中显著降低。然而，UPS的作用是组织特异性的。
**代谢疾病中的E3连接酶**：胰岛素受体和胰岛素受体底物是胰岛素信号传导的关键，E3连接酶可直接降解这些底物，破坏信号传导并促进胰岛素抵抗。在MASLD和MASH中，E3连接酶发挥双重作用，既有保护性也有病理意义。慢性炎症也受E3连接酶影响。
**代谢疾病中的DUBs**：去泛素化酶逆转泛素化并调节蛋白质稳定性、定位和活性，在代谢途径中发挥关键作用，并在代谢疾病中表现出有害和保护两种作用。
**ERAD和UPR在代谢疾病中的作用**
内质网（ER）应激是T2DM、胰岛素抵抗和MASLD等代谢疾病的标志。在生理条件下，ERAD和UPR合作维持蛋白质稳态。当ERAD能力超负荷或功能失常时，未解决的ER应激随之而来，驱动代谢失调和疾病进展。
**ERAD作为一个中枢代谢检查点：Sel1L-HRD1轴**：Sel1L-HRD1 ERAD复合物起着一个代谢检查点的作用，整合营养可利用性、激素信号和跨多个组织的细胞应激反应。通过调节关键代谢调节因子的降解，该复合物确保在波动的生理需求下实现适应性代谢灵活性。
**能量平衡的神经内分泌控制：ERAD在食欲和营养吸收中的作用**：在中枢神经系统层面，ERAD在能量平衡的神经内分泌调节中起决定性作用。在下丘脑，Sel1L-HRD1复合物对于适当的瘦素信号传导和POMC的折叠是不可或缺的。ERAD还在胃肠道中调节脂质吸收。
**脂肪组织中的ERAD：产热、脂质处理和系统性串扰**：除了能量摄入，ERAD通过其在脂肪组织中的作用对能量消耗和脂质分布产生深远影响。在棕色脂肪组织中，Sel1L-HRD1复合物对于维持线粒体完整性和产热能力至关重要。脂肪细胞特异性Sel1L缺陷产生独特的全身表型。
**肝脏ERAD作为昼夜节律和脂肪生成调节因子**：肝脏是一个主要的代谢枢纽，ERAD在此与昼夜节律和代谢的转录控制相交。肝脏Sel1L-HRD1活性表现出由转录因子CREBH和核受体PPARα介导的昼夜节律性。ERAD还通过控制FGF21的转录来调节肝脏内分泌信号。
**ERAD在脂蛋白和胆固醇稳态中的作用**：ERAD通过调节胆固醇和脂蛋白代谢进一步影响代谢健康。ERAD的一个核心功能是降解HMG-CoA还原酶（HMGCR），即胆固醇生物合成中的限速酶。ERAD还控制载脂蛋白B（ApoB）的质量控制。
**ERAD保护胰腺β细胞特性和胰岛素分泌**：胰腺β细胞因其高胰岛素生物合成需求而特别容易受到ER应激的影响。ERAD通过清除错误折叠的胰岛素和维持ER功能发挥保护作用，从而支持葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）。Sel1L-HRD1复合物对于维持β细胞特性和分泌能力至关重要。
**代谢疾病中蛋白质稳态的治疗性靶向**
**靶向代谢疾病中的HSPs**：鉴于它们在代谢稳态中的核心作用，热休克蛋白已成为代谢疾病中有吸引力的治疗靶点。已经探索了多种调节HSP活性的策略，包括药理制剂、生活方式干预和新兴的基因治疗方法。其中，小分子HSP72激活剂BGP-15在临床前研究和早期临床试验中都显示出显著前景。生活方式干预代表了调节HSP表达的互补性非侵入性手段。新兴的基因治疗方法进一步扩展了治疗前景。
**代谢疾病中自噬-线粒体自噬轴的治疗性调节**：几种已在临床上使用的药理制剂至少部分通过激活自噬和线粒体自噬发挥代谢益处。天然化合物进一步强调了自噬-线粒体自噬调节的治疗相关性。靶向MASLD中的脂噬的方法也正在进展中。重新利用已确立的代谢药物进一步支持了这种整合策略。非药物干预仍然是自噬和线粒体自噬最有效的诱导剂之一。新兴技术为目标自噬-线粒体自噬轴提供了前所未有的精确度。
**代谢疾病中的UPS靶向疗法**：靶向E3泛素连接酶已显示出特别的希望。去泛素化酶代表了另一个重要的靶标类别。尽管PROTAC技术主要在肿瘤学中开发，但早期研究表明其在代谢疾病中的潜在应用。
**代谢疾病中ERAD和ER应激的治疗性靶向**：化学分子伴侣如4-苯基丁酸（4-PBA）已在肥胖和糖尿病小鼠模型中显示出有益效果。牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）同样可改善血糖稳态、增强胰岛素敏感性并减少肥胖和糖尿病小鼠模型中的肝脏脂肪变性。
**癌症与蛋白质稳态**
蛋白质稳态是确保蛋白质正确合成、折叠、运输和降解，维持细胞功能和活力的基本细胞过程。在癌症中，蛋白质稳态的微妙平衡经常被破坏，导致错误折叠或受损蛋白质的积累、异常信号通路和基因组不稳定性，所有这些都促进了肿瘤发生和癌症进展。
**HSPs在癌症中的作用**
HSPs是一个在癌症生物学中扮演核心角色的分子伴侣家族。它们在癌症中的过表达支持了肿瘤生长、存活、转移和治疗耐药等关键过程。通过稳定致癌蛋白、缓冲细胞应激和促进对恶劣微环境的适应，HSPs使癌细胞能够在本来会致命的条件下茁壮成长。
**HSP27和HSP40在肿瘤发生、上皮间充质转化（EMT）和转移信号中的作用**：HSP27是肿瘤发生和转移的关键调节因子。HSP40家族，也称为DNAJ蛋白，在癌症中经常过表达。
**HSP60和HSP70在线粒体控制、应激适应和免疫调节中的作用**：HSP60表现出情境依赖性作用。HSP70蛋白在维持致癌信号和细胞存活中至关重要。
**HSP90作为致癌信号网络的主调节因子**：HSP90在癌症中经常过表达，其水平升高通常与不良预后相关。HSP90还促进致癌蛋白激酶如JAK2/STAT3、PI3K/AKT和MAPK的激活，促进癌症进展。
**HSPs在化疗和放疗耐药中的作用**：HSPs在介导化疗和放疗耐药中起着关键作用。HSPs也在放疗耐药中起作用。
**自噬和线粒体自噬在癌症中的作用**
**自噬和线粒体自噬作为肿瘤起始和基因组不稳定性的早期屏障**：在早期肿瘤发生中，自噬主要通过清除受损细胞器、错误折叠蛋白和致癌底物（如p62）来发挥肿瘤抑制机制的功能，从而防止基因组不稳定性和恶性转化。线粒体自噬通过维持线粒体质量控制（MQC）来促进这种肿瘤抑制功能。
**已建立肿瘤中自噬和线粒体自噬驱动的代谢适应**：一旦肿瘤建立，自噬的作用经常转变为促进肿瘤。在低氧压力下，自噬协调细胞组分的选择性降解，从而维持肿瘤代谢和活力。线粒体自噬是这种适应性反应的关键贡献者。
**自噬、线粒体自噬和治疗耐药**：自噬和线粒体自噬关键地影响治疗耐药性。
**UPS在癌症中的作用**
UPS的失调与癌症的发生、进展和治疗耐药有关。UPS介导的对致癌信号通路的控制、细胞周期进程和代谢重编程的调节、以及转移和治疗耐药的机制都涉及其中。
**ERAD和UPR在癌症中的作用**
**UPR作为肿瘤细胞中的应激适应性生存网络**：未折叠蛋白反应（UPR）在癌症中经常上调，反映了其在使肿瘤细胞能够应对持续的蛋白毒性应激中的核心作用。这种适应性也导致了对多种抗癌疗法的耐药性。UPR并非作为单向的生存途径发挥作用。
**PERK-eIF2α-ATF4信号在血管生成、EMT和转移进展中的作用**：UPR的细胞保护臂的持续激活可以主动驱动肿瘤发生和恶性进展。在UPR分支中，PERK-eIF2α-ATF4信号轴已作为癌细胞适应应激的一个特别有影响力的调节因子出现。PERK激活使肿瘤细胞能够瞬时减弱全局蛋白质合成，同时选择性增强促进存活、侵袭和代谢重编程的应激反应基因的翻译。PERK信号可刺激血管生成，并与EMT紧密相关。
**UPR驱动的肿瘤休眠和治疗耐药**：除了其在活跃肿瘤生长中的作用，UPR在癌细胞休眠、长期存活和对抗癌疗法耐药中发挥关键作用。PERK信号在此背景下成为治疗耐药的关键决定因素。
**IRE1/XBP1信号在肿瘤生长、血管生成和化疗耐药中的作用**：与PERK并行，UPR的IRE1/XBP1分支在维持肿瘤生长和介导治疗耐药中发挥关键作用。
**针对癌症蛋白质稳态的治疗**
癌细胞暴露于由快速增殖、基因组不稳定性、缺氧、代谢重编程和治疗压力驱动的持续蛋白毒性应激。为了在这些条件下存活，恶性细胞广泛重编程蛋白质稳态网络。这种依赖性创造了可以利用的治疗脆弱性。
**靶向癌症中的热休克蛋白**：靶向HSP27、HSP60、HSP70和HSP90的药物已显示出希望。
**癌症中自噬-线粒体自噬轴的治疗性调节**：自噬抑制和在某些情况下的自噬诱导已被广泛探索。线粒体自噬代表了癌细胞中一个关键的适应机制和治疗靶点。靶向线粒体代谢进一步与线粒体自噬调节相交。
**癌症中的UPS靶向疗法**：蛋白酶体抑制剂如硼替佐米在临床上取得成功。靶向上游UPS组分也显示出希望。
**癌症中UPR和ERAD的治疗性靶向**：IRE1α抑制剂、PERK通路抑制剂和ATF6抑制剂等正在被研究。
**神经退行性疾病与蛋白质稳态**
神经退行性疾病以进行性神经元结构和功能丧失为特征。蛋白质稳态的两个关键方面：病理性蛋白质聚集和功能失常的蛋白质稳态，是这些疾病的标志。
**HSPs在NDDs中的作用**
热休克蛋白在神经退行性疾病中发挥双重和不可或缺的作用。HSP70和HSP90与多种疾病相关蛋白相互作用。小热休克蛋白充当ATP非依赖性的“保持酶”，防止异常聚集并促进随后的降解。
**自噬和线粒体自噬在NDDs中的作用**
自噬和线粒体自噬对于神经元存活是不可或缺的。自噬功能障碍导致有毒蛋白聚集体的积累和神经元变性。溶酶体功能障碍是神经退行性疾病的一个突出病理标志。线粒体功能障碍和线粒体自噬失败是神经退行性疾病的一个决定性分子标志。
**UPS在NDDs中的作用**
泛素-蛋白酶体系统（UPS）是一个高度协调的蛋白质质量控制网络。UPS组分中的致病突变是神经退行性变的直接驱动因素。在散发性神经退行性疾病中，聚集倾向蛋白直接损害蛋白酶体功能。非经典泛素化和SUMO化在神经退行性疾病中也发挥作用。
**ER应激和UPR在NDDs中的作用**
未折叠蛋白反应（UPR）是响应内质网中错误折叠或未折叠蛋白积累而激活的关键细胞机制。在神经退行性疾病中，慢性或压倒性的内质网应激将UPR转向适应不良的反应，导致神经元功能障碍和死亡。
**针对NDDs中蛋白质稳态的治疗**
靶向HSPs、调节自噬-线粒体自噬轴、UPS靶向疗法以及靶向ER应激和ERAD的策略正在被探索。
**自身免疫性疾病与蛋白质稳态**
自身免疫性疾病源于免疫耐受的灾难性失败。在自身免疫性疾病的发病机制中，热休克蛋白、自噬和线粒体自噬、UPS和ER应激/UPR的失调起着关键作用。
**自身免疫性疾病中的热休克蛋白**
HSPs在自身免疫性疾病中的作用在系统性红斑狼疮中尤为明显。在类风湿性关节炎中，HSPs参与驱动炎症和塑造自身免疫环境。在多发性硬化症中，HSPs有助于调节神经炎症。HSPs与炎症小体的调节有关。抗HSP自身抗体在多种自身免疫性疾病中升高。
**自身免疫性疾病中的自噬和线粒体自噬**
自噬和线粒体自噬共同形成了一个关键的质量控制网络，调节免疫细胞存活、抗原呈递、炎症小体活性和组织稳态。线粒体功能障碍和线粒体自噬受损在自身免疫性疾病中加剧慢性炎症。
**UPS在自身免疫性疾病中的作用**
UPS调节抗原呈递、细胞因子产生、T细胞受体信号传导和炎症小体激活。UPS失调与自身免疫性疾病相关。
**自身免疫性疾病中的ER应激**
ER应激影响免疫细胞存活、激活、分化和效应功能。ER驱动B细胞分化和自身抗体产生。在类风湿性关节炎中，ERAD的过度激活和IRE1信号传导参与滑膜炎症。在多发性硬化症中，UPR信号传导与神经炎症、少突胶质细胞存活和脱髓鞘有关。
**针对自身免疫性疾病中蛋白质稳态的治疗**
靶向HSPs、调节自噬-线粒体自噬轴、UPS靶向疗法以及靶向ER应激途径的治疗策略正在探索中。
**蛋白质稳态机制之间的串扰：机制交叉与治疗意义的新视角**
维持蛋白质稳态是一个由多个相互连接的细胞通路调节的复杂动态过程，包括热休克反应、自噬、线粒体自噬、UPS、ERAD以及非经典机制。这些通路之间存在广泛的串扰，在生理和病理条件下协调蛋白质更新、应激反应和质量控制。
**HSPs和自噬：协同关系**：当HSPs能力超负荷时，自噬作为次级防御机制被激活。
**自噬和线粒体自噬：细胞碎片的协调清除**：线粒体自噬特异性地靶向受损线粒体进行降解。
**UPS和自噬：互补的降解途径**：UPS和自噬共同维持蛋白质稳态。
**ERAD/UPR和自噬：管理内质网应激**：当ERAD不足时，自噬被激活以清除积累的蛋白质。
**非经典途径：扩展蛋白质稳态网络**：包括分子伴侣介导的自噬、聚集自噬等。
**疾病背景下的串扰：一个统一的视角**：针对多种蛋白质稳态途径的联合策略可能提供协同效益。
**药物重新利用和新型治疗策略**：利用蛋白质稳态机制之间的串扰为药物重新利用提供了机会，PROTACs和AUTACs等新兴技术也提供了新方法。
**结论与展望：迈向对蛋白质稳态的系统级理解**
在过去的十年中，蛋白质稳态研究已从研究孤立的降解途径发展到理解一个深度互联、适应性和动态的细胞防御网络。理解系统级的蛋白质稳态对于解码疾病机制和设计真正有效的治疗干预至关重要。
**绘制蛋白质稳态网络：从通路到相互作用组**：现代多组学平台，包括蛋白质组学、相互作用组学、空间蛋白质组学和CRISPR筛选，正在实现这一转变。
**机器学习和人工智能：蛋白质稳态的预测建模**：人工智能和机器学习可以提供捕捉非线性行为和反馈调节的分析方法。
**蛋白质稳态复位力：疾病干预的新框架**：加强复位力提供了一个强大的转化范例。
**个性化医疗：为个体患者量身定制蛋白质稳态疗法**：精准蛋白质稳态医学依赖于蛋白质稳态生物标志物和计算网络建模。
