在先天性肝纤维化中，胆管上皮细胞中P-STAT3依赖的SPP1转录调控了肝星状细胞的活化过程

《Communications Biology》：P-STAT3-dependent SPP1 transcription in cholangiocytes drives hepatic stellate cells activation in congenital hepatic fibrosis

　　

摘要

先天性肝纤维化（CHF）是一种罕见的遗传性肝脏疾病，由多囊肾和肝病-1基因（PKHD1）的突变引起，导致进行性肝纤维化。在我们的研究中，对一名携带复合杂合PKHD1突变的CHF患者进行单细胞RNA测序后发现，胆管细胞与肝星形细胞（HSCs）通过分泌的磷酸蛋白1（SPP1）–整合素α8β1轴存在显著的细胞间通讯。我们利用CRISPR-Cas9技术构建了Pkhd1敲除小鼠模型（Pkhd1^{del3-4/del3-4}），该模型再现了胆管增生和纤维化的现象。我们验证了PKHD1缺陷会导致胆管细胞中SPP1的表达显著上调。共培养实验表明，PKHD1缺陷的胆管细胞会分泌OPN，激活HSCs中的PI3K/Akt信号通路并促进其活化。机制研究表明，磷酸化的STAT3（p-STAT3）是SPP1的直接转录激活因子。重要的是，通过AAV8载体特异性敲低胆管细胞中的Spp1可显著减轻体内的肝纤维化。综上所述，我们的发现表明胆管细胞中PKHD1表达降低会通过激活p-STAT3–SPP1通路促进肝纤维化，针对这一通路可能提供一种潜在的治疗策略。

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