可切换的环化路径经由配体导向的双羰基化构建多样化的N-桥连双环骨架

《Nature Communications》：Switchable annulation paths to diverse N-bridged bicyclic scaffolds via ligand-directed dicarbonylation

　　

含有3-氮杂双环[3.2.0]庚烷（3-azabicyclo[3.2.0]heptane）和3-氮杂双环[3.1.1]庚烷（3-azabicyclo[3.1.1]heptane）母核的N-桥连双环骨架（N-bridged bicyclic scaffolds）已成为哌啶（piperidine）和间位取代吡啶（meta-substituted pyridine）的优势生物电子等排体（bioisosteres），提供了增强的构象刚性（conformational rigidity）和改善的药代动力学特征（pharmacokinetic profiles）。然而，现有合成方法通常局限于单一骨架，限制了骨架多样性。在此，研究人员报道了一种配体控制的、钯催化的串联双羰基化（tandem dicarbonylation）反应，以易得的环丁烯醇（cyclobutenols）和胺（amines）为原料，实现了从相同底物发散性合成（divergent access）3-氮杂双环[3.2.0]庚烷和3-氮杂双环[3.1.1]庚烷骨架。该策略通过催化剂环境的微调（fine-tuning of the catalyst environment），克服了与张力环体系相关的关键挑战，包括开环副反应（ring-opening side reactions）以及复杂的区域选择性（regioselectivity）、立体选择性（stereoselectivity）和非对映选择性控制（diastereoselective control）。该方法展现了优异的选择性、广泛的底物兼容性（substrate compatibility）和操作简便性（operational simplicity），可容纳20种生物活性分子衍生物（derivatives of bioactive molecules）。这项工作为合成结构独特的N-桥连杂双环（structurally distinct N-bridged heterobicycles）提供了一个模块化和通用平台（modular and general platform），弥补了生物电子等排体含氮骨架（bioisosteric nitrogen-containing scaffolds）发展中的关键空白。

# 配体控制串联双羰基化实现N-桥连双环骨架的发散性环化路径——论文解读

## 研究背景与问题

2013至2023年间FDA批准的小分子药物分析显示，含氮杂环尤其是六元氮杂环占主导地位，其中哌啶（piperidine）和吡啶（pyridine）骨架是药物化学中最常见的N-杂环骨架。近年来，在药物分子和生物活性化合物中以桥连双环骨架取代哌啶和吡啶环的策略日益受到关注，因其能阻断代谢脆弱位点并增加分子刚性，从而改善理化性质和药代动力学特征（pharmacokinetic profiles）。其中，3-氮杂双环[3.2.0]庚烷（3-azabicyclo[3.2.0]heptane）与哌啶均具有三维结构，而3-氮杂双环[3.1.1]庚烷（3-azabicyclo[3.1.1]heptane）则遵循“逃离平面”设计原则，分别成为哌啶和间位取代吡啶的有前景的生物电子等排体（bioisostere）。

然而，现有合成方法面临多重挑战：3-氮杂双环[3.2.0]庚烷骨架的构建常依赖环加成反应（如(3+2)和(2+2)），需要活化底物且偶极体范围有限；而基于双环[1.1.0]丁烷（BCB, bicyclo[1.1.0]butane）的策略虽可构建3-氮杂双环[3.1.1]庚烷骨架，但存在预官能化要求、位点选择性不佳和骨架多样性有限的问题。目前尚缺乏从简单全碳前体发散性合成结构不同的N-桥连双环骨架的通用方法。从逆合成分析来看，这两种骨架均可追溯至共同的四元张力环前体，仅环化连接方式不同，这提示通过精确控制C-C和C-N键形成的顺序和位点选择性，有望实现统一合成策略。

## 研究内容与结论

该研究在《Nature Communications》杂志发表，报道了一种配体控制的、钯催化的串联双羰基化（tandem dicarbonylation）反应，以易得的环丁烯醇（cyclobutenol）和胺为底物，实现从相同起始原料发散性合成3-氮杂双环[3.2.0]庚烷和3-氮杂双环[3.1.1]庚烷骨架。该方法展现出优异的区域选择性（regioselectivity）和非对映选择性（diastereoselectivity），底物范围广泛，兼容氨基酸衍生物、复杂天然产物衍生物和药物类似物（包括布洛芬、吉非罗齐、萘普生、洛索洛芬等20种生物活性分子衍生物），并成功完成克级规模反应和下游转化（如还原、氧化脱保护等）。机理研究揭示了一个共同的烯胺中间体（intermediate 14），其在不同配体环境下分叉进入两条环化路径，双齿膦配体（NiXantphos）导向生成2,3-环化产物（3-氮杂双环[3.2.0]庚烷），单齿膦配体（MePhos）导向生成1,3-环化产物（3-氮杂双环[3.1.1]庚烷）。该策略为构建结构多样化、具药物相关性的N-桥连杂双环提供了模块化通用平台。

## 主要技术与方法

研究人员采用钯催化串联双羰基化策略，以一氧化碳（CO, carbon monoxide）作为C1来源，在高压釜中进行反应。关键是通过配体调控实现发散性：条件A使用预形成的NiXantphos Pd G3配合物（双齿膦配体）催化，条件B使用Pd(t-Bu₃P)₂和MePhos（单齿膦配体）催化。底物包括一系列取代环丁烯醇（芳基、杂芳基、烷基取代）和胺（芳香胺、脂肪胺、盐酸盐形式），并测试了氨基酸衍生物和临床药物衍生物（布洛芬、吉非罗齐、萘普生、洛索洛芬、L-薄荷醇、维生素E）作为底物。反应在CO压力下（40–50 bar）、100–110 °C、DCE（1,2-二氯乙烷）或DCE/MeCN混合溶剂中进行，产物经柱色谱纯化。机理研究使用了中间体合成、动力学监测、氘代标记实验和对照实验。

## 研究结果

### 反应开发（Reaction development）

以环丁烯醇1a和盐酸苯胺2a'为模型底物，系统筛选膦配体后发现：双齿膦配体Xantphos（L7）给出14%的3-氮杂双环[3.2.0]庚烷产物3a，而NiXantphos（L8）将产率提升至45%，进一步优化条件（使用预形成NiXantphos Pd G3配合物、增加底物浓度、延长反应时间）使3a分离产率达70%，区域选择性>19:1。针对3-氮杂双环[3.1.1]庚烷产物4a，单齿膦配体MePhos（L12）给出53%产率但区域选择性为7:1；改用SPhos（L15）获得优异选择性但产率仅40%；最终通过采用DCE/MeCN混合溶剂并增加CO压力至50 bar，以MePhos（15 mol%）配体在100 °C反应，4a分离产率达71%，区域选择性>19:1。环戊醇和环己醇衍生物在标准条件下未检测到产物。

### 底物范围（Substrate scope）

**胺的范围**（图3）：在条件A下，各种取代苯胺（给电子基如OMe、t-Bu、OBn；吸电子基如OCF₃、CN、Ac、OAc、Ms、CF₃；卤素取代）均顺利反应，产物3a–3w产率42–70%，区域选择性>19:1，非对映选择性>20:1。结构复杂的苯并咪唑-噻唑衍生物亦兼容（3q，42%）。脂肪胺盐酸盐（苄胺、丁胺、3-氯丙胺）产率27–30%（3x–3z）。在条件B下，苯胺盐酸盐底物范围类似，产物4a–4w产率34–79%，区域选择性>19:1；苄胺盐酸盐产71%（4x），脂肪胺盐酸盐产42%和34%（4y, 4z）。

**环丁烯醇的范围**（图4）：在条件A和B下分别测试了芳基取代（对位Me、OMe、t-Bu、F、Cl、CF₃；间位F；邻位Me）环丁烯醇，产物3aa–3ah产率42–72%，4aa–4ah产率24–67%（邻位Me底物在条件B下仅24%且区域选择性1:1）。稠环和杂芳基（萘基、苯并噻吩、噻吩）及非芳基环丁烯醇均可行，3ai–3al产率46–56%，4ai–4al产率24–61%。桥头甲基替换为n-丁基、n-己基产物产率31–42%；未取代环丁烯醇仅得3ao（44%），4ao未检测到。

**生物相关分子范围**（图5）：氨基酸衍生物（L-丙氨酸、L-缬氨酸、L-2-苯甘氨酸、L-苯丙氨酸）在两种条件下产物产率37–57%（3ap–3as, 4ap–4as）。药物衍生物（布洛芬、吉非罗齐、萘普生、洛索洛芬）产物产率44–74%（3at–3aw, 4at–4aw）。天然产物衍生物（L-薄荷醇、维生素E）产物产率46–51%（3ax–3ay, 4ax–4ay）。

### 合成应用（Synthetic applications）

克级反应：1a和2a在条件A和B下分别以稍低产率但优异选择性得到3a和4a。后续转化：BH₃·THF完全还原二酮得二醇产物5和9（产率95%和87%）；NaBH₄选择单还原得6（64%）；碱性条件开环得7；硝酸铈铵（CAN, ceric ammonium nitrate）氧化脱除N-PMP保护基得游离酰胺8和10。此外，将环丁烯醇1e与PMP保护苯胺经串联双羰基化环化得中间体11（63%），CAN脱保护得12（54%），LiAlH₄还原得胺13（76%），其骨架与临床抗精神病药Belaperidone核心结构高度相似。

### 机理研究（Mechanistic investigations）

控制实验：在双齿膦（条件C）和单齿膦（条件D）体系下，1a与2a'均以相近产率（37–38%）生成共同烯胺中间体14，其结构经单晶X射线衍射（CCDC: 2501737）确认。将14分别投入条件A和B，分别得到3a（62%）和4a（41%），证明14是关键分叉中间体。动力学实验显示：条件A中14在约2 h达峰，随后逐渐转化为3a（约10 h达平台）；条件B中14在2 h内达峰，随后1–8 h内消耗同时4a急剧增加，10 h后稳定。氘代标记实验：条件A下用氘代苯胺2a-d与1a反应得3a-d1，氘掺入位点为C1（11%）、C2（12%）、C4（10%）、C5（43%）；条件B下用2a'-d得4a-d1，C5（38%）、C2/C4（平均5%）；条件C下独立生成的14-d1仅C2（7%）和C5（40%）有氘掺入，C4无掺入，表明C4氘化来自第二次羰基化步骤。对照实验将非氘代3a或4a与氘代胺在标准条件下处理，未检测到氘交换，排除后合成H/D交换。

### 钯催化串联双羰基化反应机理

基于实验和前人研究提出催化机理（图8）：环丁烯醇1a经酸/热脱水生成高张力共轭二烯1a′。在条件A中，NiXantphos配位的Pd-H物种A对1a′进行区域选择性氢钯化得烯基-Pd中间体Int A；CO配位插入、苯胺亲核捕获生成烯胺型酰化中间体14并再生Pd-H A；14再次与Pd-H A作用，经第二次羰基化得Int B，迁移插入得酰基-Pd Int C；最后酰胺对酰基-Pd分子内亲核加成得2,3-环化产物3a。在条件B中，MePhos配位的Pd-H B类似地经氢钯化、羰基化、亲核捕获生成相同中间体14；第二次羰基化得Int E，经配体控制重排得酰基-Pd Int F；分子内酰胺亲核进攻得1,3-环化产物4a。研究者指出，第一次CO插入步骤中配体效应不明显（双键与Pd配位削弱了配体调控作用），第二次CO插入时配体效应至关重要：双齿配体配合物在空间位阻较小位置反应得产物3a，单齿膦配体配合物在苄位反应得产物4a。

## 总结讨论与结论

该研究建立了一种稳健且发散性的串联双羰基环化反应，从环丁烯醇和胺出发，以持续优异的区域选择性和非对映选择性获得两类不同的N-桥连双环骨架。该转化在温和、配体控制条件下进行，展现出广泛的底物通用性，兼容氨基酸、复杂天然产物衍生物和药物类似物。机理研究揭示了一个共同的烯胺中间体，其在不同配体环境下分叉进入两条环化路径。该方法的精确性、模块化和后期适用性使其成为构建结构复杂、具药物相关性的含氮杂环的强大平台。研究结论总结为：通过配体控制的钯催化串联双羰基化反应，实现了从相同底物发散性合成3-氮杂双环[3.2.0]庚烷和3-氮杂双环[3.1.1]庚烷骨架，方法具有优异的选择性、广泛的底物兼容性和操作简便性，为生物电子等排体含氮骨架的合成提供了模块化通用平台。