Nacubactam与β-内酰胺类抗生素（头孢吡肟、氨曲南、美罗培南或哌拉西林）在日本健康受试者中的药物相互作用评价

《Antimicrobial Agents and Chemotherapy》：Evaluation of drug-drug interaction between nacubactam and β-lactam antibiotic (cefepime, aztreonam, meropenem, or piperacillin) in Japanese healthy participants

　　

研究人员开展了一项开放标签研究，以评估β-内酰胺酶抑制剂nacubactam单独给药或与β-内酰胺类抗生素联用时的药代动力学(PK)、安全性和耐受性。日本健康男性受试者于第1天接受单剂nacubactam 2 g静脉输注60 min，第3天接受单剂β-内酰胺类抗生素（队列1：头孢吡肟2 g；队列2：氨曲南2 g；队列3：美罗培南2 g；队列4：哌拉西林4 g）静脉输注60 min，第5天接受nacubactam与对应β-内酰胺类抗生素联合静脉输注60 min。研究共纳入32例受试者（每队列8例），所有受试者均完成研究并纳入分析。nacubactam或β-内酰胺类抗生素的暴露量指标（最大血浆浓度[Cmax]、从零至末次可定量时间血浆浓度-时间曲线下面积[AUC0?t]、从零至无穷血浆浓度-时间曲线下面积[AUC0?∞]）在各治疗期（单药治疗vs联合治疗）之间相似。nacubactam与β-内酰胺类抗生素联合给药未影响任一方PK特征，所有研究药物的Cmax、AUC0?t、AUC0?∞几何最小二乘均值比（联合治疗/单药治疗）的90%置信区间均包含在0.80～1.25等效范围内。Nacubactam与β-内酰胺类抗生素总体耐受良好，所有治疗期间不良事件均为轻度且未经治疗自行缓解。结果支持nacubactam与上述β-内酰胺类抗生素联合使用的进一步临床开发。

该研究发表于《Antimicrobial Agents and Chemotherapy》。研究背景方面， antimicrobial resistance（AMR，抗微生物耐药性）是全球重大公共卫生挑战，其中多重耐药革兰阴性菌尤为突出。β-内酰胺类抗生素是治疗细菌感染的基石，而革兰阴性菌耐药主要由β-内酰胺酶介导，因此β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂联用成为应对多重耐药菌感染的重要策略。Nacubactam是由Meiji Seika Pharma Co., Ltd.开发的diazabicyclooctane（DBO，二氮杂二环辛烷）类非β-内酰胺β-内酰胺酶抑制剂，强效抑制Class A和Class C β-内酰胺酶，并通过抑制某些Enterobacteriaceae（肠杆菌科）的penicillin binding protein（PBP，青霉素结合蛋白）2产生直接抗菌活性，还可增强β-内酰胺类抗生素的抗菌活性。非临床研究显示nacubactam联合头孢吡肟、氨曲南、美罗培南或哌拉西林对产β-内酰胺酶革兰阴性菌有效；在西方国家开展的单次和多次给药Ⅰ期研究中，nacubactamPK呈线性，半衰期2～3 h，耐受良好；近期在日本开展的两项随机安慰剂对照Ⅰ期研究也显示其PK特征与西方人群相似，无日本人群特有安全性问题，但未评价nacubactam与β-内酰胺类抗生素之间的PK药物相互作用（DDI）。因此研究人员开展此项开放标签研究，以在日本健康成年男性受试者中评价nacubactam单独及分别与头孢吡肟、氨曲南、美罗培南、哌拉西林联用时的PK、安全性和耐受性。研究结论为nacubactam与这四类β-内酰胺类抗生素联用无PK药物相互作用，联合给药耐受良好，支持进一步临床开发。

关键技术方法方面，研究人员采用开放标签、多队列、三周期交叉设计：4个独立队列分别配对一种β-内酰胺类抗生素（队列1头孢吡肟2 g、队列2氨曲南2 g、队列3美罗培南2 g、队列4哌拉西林4 g），每队列纳入8例日本健康男性受试者（共32例，年龄20～39岁，BMI 17.6～24.6 kg/m²），均于第1天单次静脉输注nacubactam 2 g（Period I），第3天单次静脉输注对应β-内酰胺类抗生素（Period II），第5天单次联合静脉输注nacubactam 2 g加对应β-内酰胺类抗生素（Period III），每次输注60 min；PK血样于各给药后预定点采集至24 h，尿样按区间收集，血浆和尿液中nacubactam、代谢产物M1（开环类似物）、M2（脱氨基乙氧基类似物）及各β-内酰胺类抗生素浓度采用液相色谱串联质谱（LC-MS/MS）测定；PK参数按非房室模型（non-compartmental analysis）用Phoenix WinNonlin计算；DDI评价采用对数转换后方差分析计算几何最小二乘均值比（联合/单药）及其90%置信区间，等效界值0.80～1.25依据日本药品交互作用指导原则；安全性评价包括治疗期间不良事件（TEAE）、实验室检查（血液学、血生化、尿常规）、生命体征、体重、12导联心电图；统计分析用SAS 9.4完成。

结果部分，Participant disposition and baseline characteristics（受试者 disposition与基线特征）：共32例日本男性受试者入组（每队列8例），全部完成研究并纳入分析；各队列基线均衡，平均年龄24.2（各队列22.5～26.6）岁，平均体重60.97（各队列59.68～62.91）kg，平均血清肌酐0.877 mg/dL，平均估算肾小球滤过率89.9 mL/min。

Pharmacokinetics（药代动力学）：所有队列中nacubactam血浆浓度-时间曲线在Period I（单药）与Period III（联合）几乎重叠，单次2 g输注60 min后C_max约118.6～135.9 μg/mL，AUC_0?t约266.3～319.4 μg·h/mL，AUC_0?∞约266.5～319.5 μg·h/mL，消除半衰期t_1/2约2.3～2.5 h，24 h尿排泄率Fe约85.9%～89.3%，代谢物M1和M2的C_max、AUC远低于原形药；各β-内酰胺类抗生素（头孢吡肟、氨曲南、美罗培南、哌拉西林）血浆浓度-时间曲线在Period II（单药）与Period III（联合）亦几乎重叠，对应PK参数在各期无显著差异；方差分析显示所有药物的C_max、AUC_0?t、AUC_0?∞几何最小二乘均值比（联合/单药）的90%置信区间均落在0.80～1.25内，证实nacubactam与任一β-内酰胺类抗生素之间无PK药物相互作用。

Safety（安全性）：队列1和队列4未报告TEAE；队列2有3例受试者发生4例次TEAE（头痛、发热感各1例次，肌酸磷酸激酶升高2例次），队列3有1例受试者出现血胆红素升高；CPK升高（496、567 U/L）约为参考上限2倍，为一过性轻度且无临床症状，胆红素升高（2.3 mg/dL）约为参考上限2倍、无肝转氨酶升高或肝功能损害临床表现，所有TEAE均为轻度并于随访期内未经治疗自行恢复（CPK约9 d、胆红素约6 d后恢复正常）；无TEAE被认为与研究药物相关；实验室检查、体重、生命体征（体温、血压、脉搏）、心电图均无临床意义变化。

讨论部分，本研究在日本健康受试者中证实nacubactam单次2 g输注后迅速达峰并快速下降，t_1/22.3～2.5 h，代谢产物形成量少，约90%以原形经尿排泄、代谢清除极小，与既往西方及日本Ⅰ期结果一致。Nacubactam与各β-内酰胺类抗生素（分别代表头孢菌素类、单环β-内酰胺类、碳青霉烯类、青霉素类）联用均未改变任一方PK特征，所有关键PK参数的几何均值比90%置信区间在0.80～1.25内，表明无PK药物相互作用，提示nacubactam可与各类潜在β-内酰胺搭档联用而不引发DDI。安全性方面nacubactam与β-内酰胺类抗生素联合耐受良好，TEAE均为轻度自限性，与既往Ⅰ期一致；但样本量有限，后续多次给药试验应密切监测实验室指标（包括CPK和肝功能相关标志物）以评估潜在累积效应，安全评价需在临床研究中进一步开展。综上，此项开放标签研究证实nacubactam与头孢吡肟、氨曲南、美罗培南、哌拉西林之间无PK药物相互作用，联合给药耐受良好，支持在这些组合的基础上进一步开展细菌感染患者的疗效与安全性研究。