《Journal of Virology》：Alpha-synuclein at the crossroads of host–virus interactions: immunological roles beyond the nervous system
α-突触核蛋白（alpha-synuclein，α-syn）最经典的身份是支持突触囊泡动力学与神经传递的突触前蛋白。与之相对，错误折叠或聚集的α-syn是包括帕金森病在内的突触核蛋白病的标志性特征。除神经系统外，α-syn可在血液细胞及特定上皮组织等外周区室中被检测到，尽管其在神经元与红系谱系之外的表达稳健性及情境依赖性仍处于深入研究中。此外，α-syn可通过非经典分泌途径或细胞损伤释放至细胞外。这些发现将α-syn重新定义为位于宿主-病原体界面的免疫相关分子，其兼具抗菌肽样与损伤相关分子模式样特性，可调控先天免疫与适应性免疫。越来越多的证据表明，病毒侵袭会改变中枢与外周环境中α-syn的表达、定位及构象状态，部分通过干扰素依赖的程序实现，该过程将抗病毒免疫与细胞稳态相耦合。包括流感病毒、黄病毒、肠道病毒和冠状病毒在内的多种RNA病毒，会干扰α-syn的丰度、翻译后修饰、转运、分泌及聚集倾向。这些效应汇聚于共有的机制，包括蛋白质稳态失衡、自噬-溶酶体功能障碍、氧化与线粒体损伤以及炎症信号激活。值得注意的是，相关结局具有高度的情境依赖性，既可能表现为细胞内在的抗病毒限制作用，也可能形成易聚集状态，进而驱动慢性炎症与神经退行性变。综上，本文讨论的证据支持一个双重框架：α-syn可参与抗病毒防御；然而在持续炎症或清除功能受损的条件下，其可能发生病理性转变，促进神经元损伤。明确病毒诱导的α-syn应答何时具有保护作用、何时具有致病性，并厘清其与人类疾病的关联，对于开发靶向感染相关突触核蛋白病中宿主-病毒互作、神经炎症及α-syn蛋白质稳态的策略至关重要。
α-突触核蛋白：从突触稳态到帕金森病病理的经典功能
α-突触核蛋白（以下简称α-syn）是一种主要定位于中枢神经系统突触前末梢的小型固有无序蛋白。凭借结构可塑性，其参与突触生理的关键环节，包括调控突触囊泡转运、调节神经递质释放及维持突触可塑性。具体而言，α-syn作为可溶性N-乙基马来酰亚胺敏感因子附着蛋白受体（soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptor，SNARE）复合物组装的分子伴侣，促进高效神经传递，参与精细调控神经元连接。尽管其作用机制尚未完全阐明，但生理状态下α-syn的存在通常被认为是突触稳态与正常神经元功能所必需的。然而，正是使α-syn能够支持神经传递的结构与功能特性，也使其易发生适应性不良的构象改变，从而将其正常生物学过程与潜在致病过程联系起来。事实上，α-syn的病理学意义已在帕金森病及相关突触核蛋白病中得到确证。α-syn的错误折叠与聚集会形成被称为路易小体和路易神经突的不溶性纤维状包涵体，这是帕金森病的病理标志。路易小体与路易神经突是富含聚集态α-syn物种（常在丝氨酸129位点磷酸化，即pSer129 α-syn）的细胞内涵物，同时包含其他蛋白质与膜成分，常被用作突触核蛋白病的神经病理学相关指标。这些聚集体破坏细胞蛋白质稳态，损害线粒体与溶酶体功能，最终促成神经退行性变。此外，异常α-syn物种被认为可通过朊病毒样方式沿神经元与全身网络传播，驱动疾病进展，并解释帕金森病病理特征的刻板时空分布。因此，α-syn体现出矛盾的双重性：生理条件下是突触生物学的核心调控者，而在神经退行性疾病背景下则是核心致病效应分子。
α-突触核蛋白作为宿主-病毒互作的潜在介导者
病毒感染对神经元与外周系统施加强大的选择压力，常触发先天免疫反应并破坏蛋白质稳态平衡。实验研究表明，病毒侵袭可诱导中枢与外周组织的α-syn表达上调，提示该蛋白可能参与抗病毒防御。α-syn的上调及其调控炎症信号、与免疫受体相互作用的能力，表明其可能是针对病毒病原体的神经免疫应答中的分子介导者。已有多条证据将病毒感染与帕金森病在内的神经退行性过程的启动或恶化相联系，相关内容近期已被文献综述汇总。病毒病原体被认为是潜在的环境触发因素，可能加速α-syn的病理性转变，促进其异常构象形成、累积及细胞间播散，从而在感染事件与长期神经病理学后果之间建立桥梁。探索α-syn在病毒感染中的作用具有双重意义：一是理解其在急性宿主防御中的潜在保护或免疫调节作用；二是阐明感染驱动的α-syn生物学改变是否促成慢性炎症与突触核蛋白病的发病机制。这一双重视角将α-syn定位为病毒学、免疫学与神经退行性变交叉领域的枢纽分子。重要的是，α-syn作为免疫相关分子的新兴观点与以下证据一致：该蛋白在非神经元环境（包括髓系细胞与肿瘤细胞）中参与应激与蛋白质稳态相关程序，这强化了其多效性特征，也说明感染诱导的α-syn应答反映了一种系统性、多组织的生物学过程。
α-突触核蛋白：超越突触——免疫参与者
α-突触核蛋白作为抗菌肽：证据与启示
越来越多的证据支持α-syn可作为抗菌肽发挥抗病原体入侵的保护作用。与经典抗菌肽类似，α-syn具有能与微生物膜相互作用的内在结构特征。其两亲性N端结构域可插入脂质双分子层，破坏膜完整性并削弱微生物活力。实验研究证实，α-syn对多种细菌与病毒病原体具有直接抗菌活性，提示其进化保守性至少部分反映了宿主防御的功能。值得注意的是，神经元系统中描述的抗病毒效应提示，α-syn的上调可能参与早期病毒限制机制，并与干扰素依赖的信号通路相衔接，这一概念将在后续章节进一步展开。
除直接杀菌效应外，α-syn还可能通过调控免疫应答发挥类抗菌肽功能。聚集或分泌的α-syn可作为信号分子，通过受体介导的途径激活小胶质细胞、树突状细胞及其他免疫效应细胞。这种免疫调节活性可能通过刺激细胞因子释放与适应性免疫激活来增强病原体清除。然而，使α-syn能够作为防御分子的特性也可能导致其致病潜能。感染引发的α-syn过度或持续上调可能打破平衡，促使其错误折叠与聚集，从而将其抗菌作用与神经炎症及神经退行性级联的启动联系起来。从这个意义上说，α-syn是一把双刃剑：对急性感染具有保护作用，但长期可能具有有害效应，促成突触核蛋白病的发病。
从进化角度看，α-syn获得抗菌肽样特性可能反映了病原体对神经系统施加的选择压力。神经元与其他细胞类型不同，寿命长且不可再生，因此其抵御微生物入侵的保护机制尤为关键。α-syn进化为多功能蛋白是合理的假设，其同时承担突触生理学相关角色与旨在维护神经元完整性的防御功能。其结构可塑性以固有无序状态和形成两亲性α-螺旋构象的能力为特征，与经典抗菌肽相似，提示其膜相互作用特性可能在进化过程中被共同选择用于突触调控与抗菌防御。
α-syn在脊椎动物物种中的进化保守性进一步支持其双重功能。兼具生理与免疫功能的蛋白质往往出现在宿主防御必须与组织特异性需求相整合的背景下。就α-syn而言，其定位于突触前末梢，处于神经元活动与潜在病原体入侵位点的战略界面，尤其是在肠神经系统与嗅觉通路等外周部位——这两者均被公认为病毒入侵的门户。因此，α-syn的类抗菌肽特性可被解读为一种适应性特征，确保神经元配备局部、可诱导的防御系统。然而，同样的进化策略可能伴随内在代价：增强急性感染生存的机制，可能使衰老机体易患适应性不良的聚集与神经退行性变。
α-突触核蛋白作为先天免疫效应分子：不断演变的认知
最新研究结果表明，α-syn不仅是神经元蛋白，还在调控免疫应答中发挥积极作用。与此观点一致，研究显示α-syn是正常免疫功能所必需的，其作为警报素样介质，通过激活巨噬细胞与树突状细胞促进炎症反应与抗原特异性免疫。在先天免疫层面，胞外与聚集态α-syn可作为损伤相关分子模式，被模式识别受体（包括表达于小胶质细胞、巨噬细胞与树突状细胞上的toll样受体2、toll样受体4）识别。这些受体的结合启动信号级联，驱动促炎细胞因子产生、活性氧释放及抗原提呈增强。这种活性将α-syn定位为神经免疫界面的潜在哨兵分子，参与炎症应答的早期协调。在病毒感染背景下，这种类损伤相关分子模式活性可能放大抗病毒免疫信号，但过度或持续激活可能有利于形成易聚集的α-syn物种的炎症条件。
除先天机制外，α-syn还影响适应性免疫。错误折叠或翻译后修饰的α-syn变体可被内化、加工，并通过主要组织相容性复合体途径提呈，导致T细胞活化。值得注意的是，早期实验研究表明，硝基化α-syn可产生新抗原表位，能够引发抗原特异性T细胞与体液应答，伴随引流淋巴结中主要组织相容性复合体II类分子表达增强。过继转移经硝基化α-syn致敏的T细胞，在体内加速了小胶质细胞活化与多巴胺能神经退行性变，支持了氧化α-syn修饰、免疫耐受丧失与帕金森病模型致病性适应性免疫之间的机制联系。事实上，α-syn来源表位也在帕金森病患者中被鉴定为具有免疫原性，可观察到CD4+与CD8+T细胞的反应性。这些发现提示，α-syn不仅桥接先天识别与适应性特异性，还可能促成自身耐受的破坏与自身反应性应答的产生。值得注意的是，这些适应性应答在突触核蛋白病与聚集体相关炎症的背景下得到最充分的支持，其对直接抗病毒保护的贡献尚不如α-syn相关的先天与干扰素相关机制明确。
目前已提出多种假说来解释这些双重角色。一种主流观点认为，α-syn是一种可诱导的效应分子，类似于经典抗菌肽：在感染或炎症应答时上调，可直接干扰微生物活力或间接调控宿主免疫。然而，当持续诱导或清除不足时，α-syn可能获得致病特性，作为自身抗原驱动慢性神经炎症与自身免疫。
综上，这些观察结果共同指向一个概念：α-syn是兼具双重免疫功能神经元蛋白的典型代表——既是先天防御的类抗菌肽效应分子，也是塑造适应性免疫的潜在自身抗原。此类特性虽可在急性感染中赋予进化优势，但也引入脆弱性，因为慢性或失调的免疫参与可促进蛋白质聚集、持续炎症，并最终导致突触核蛋白病的发病。关于精确触发因素、调控检查点与功能激活的病原体特异性背景，仍存在待解问题。
病原体触发的α-突触核蛋白表达：实验与转化证据
病毒感染可从多个层面影响α-syn的表达与生物学，始于转录与翻译调控。多项研究表明，病毒侵袭可快速上调α-syn，这可能是旨在限制病毒复制或调控宿主免疫激活的先天保护应答的一部分。这种诱导可能由干扰素依赖通路及其他应激反应性转录程序介导，提示α-syn可能作为抗病毒防御与神经元稳态交叉路口的应激反应性介导者。虽然α-syn的短暂升高可能具有保护作用，但其表达的长期失调或清除机制受损可能使其生物学转向致病结局。
除表达增强外，病毒感染还可营造促进α-syn聚集的细胞环境。病毒复制与相关的炎症微环境通过损害自噬、泛素-蛋白酶体通路及线粒体功能扰乱蛋白质稳态网络，而这些过程对α-syn清除至关重要。氧化应激与病毒蛋白累积可进一步破坏α-syn的构象平衡，促进其从可溶性单体向寡聚体与纤维的转变。这些聚集物种具有神经毒性，并可通过结合模式识别受体放大免疫激活，从而将感染驱动的蛋白质稳态应激与慢性神经炎症联系起来。
正如预期，病毒感染可能促进α-syn聚集体的细胞间传播，这一现象正日益被认定为朊病毒样过程。受感染或应激的神经元可通过胞吐、囊泡分泌或细胞死亡将错误折叠的α-syn释放至胞外空间。这些致病物种随后可被邻近神经元或免疫细胞内化，以模板化方式传播聚集。病毒感染可能通过增强囊泡转运、增加血脑屏障通透性及放大炎症信号加速这一过程，共同营造利于α-syn播散的环境。这种朊病毒样传播为短暂的病毒感染与帕金森病及相关突触核蛋白病中观察到的进行性、刻板病理之间提供了机制联系。
基于这一免疫与蛋白质稳态框架，后续章节总结了α-syn在感染期间被调控的病毒特异性实验模型，突出了共有机制与情境依赖性结局。
病毒感染中的α-突触核蛋白
细胞培养研究：改变α-syn的病毒感染
大量体外研究表明，众多嗜神经与全身性病毒可通过不同且有时相反的方式干扰α-syn稳态，影响其丰度、聚集、亚细胞定位、翻译后模式及分泌。人多巴胺能神经元中的甲型流感病毒（H1N1）研究显示，感染可在不升高总蛋白水平的情况下快速驱动α-syn聚集，提示自噬受损——具体为自噬体形成受阻与自噬流降低——是主要机制，且该效应可被抑制病毒复制所逆转。黄病毒（如西尼罗病毒与委内瑞拉马脑炎病毒）可升高α-syn水平并将其重定位至内质网来源的膜；功能缺失研究表明，缺乏α-syn的神经元支持更高的病毒复制并表现出更多损伤，说明α-syn通过内质网应激信号通路参与内在的抗病毒防御。日本脑炎病毒的研究进一步支持情境依赖的保护作用：神经元α-syn过表达抑制病毒复制，而氧化应激升高则增强易感性，提示α-syn在感染期间调控氧化还原平衡。相比之下，柯萨奇病毒B3通过阻断晚期自噬，驱动形成富含受损线粒体与纤维状α-syn的α-syn阳性、路易小体样包涵体；在此情况下，α-syn过表达加速包涵体形成，甚至可促进病毒生长，凸显α-syn的影响具有病毒特异性。对于严重急性呼吸综合征冠状病毒2，人肺上皮细胞的系列研究显示双相应答——初始α-syn上调，随后突触核蛋白α（SNCA）转录本与蛋白显著下降——该效应可被干扰素-β缓和，且SNCA敲低可轻度增加病毒输出。互补的生物物理与共培养工作表明，病毒核衣壳蛋白可直接加速α-syn纤维化，而刺突蛋白可能通过小胶质细胞来源的细胞因子与线粒体活性氧间接增强α-syn聚集，尤其在神经元α-syn已升高的条件下。总体而言，这些体外系统揭示了多种病毒依赖的途径——从直接的蛋白质-蛋白质相互作用到免疫介导和蛋白质稳态相关机制——病毒感染通过这些途径重塑α-syn生物学。这些体外发现有力证明，病毒感染可破坏α-syn动力学。在不同细胞系统中，生产性病毒感染足以干扰α-syn稳态，最一致的表现为诱导α-syn和/或损害其清除（如流感病毒、西尼罗病毒、日本脑炎病毒、柯萨奇病毒B3）。这种转变是宿主保护性（通过内质网/干扰素通路限制黄病毒）还是宿主有害性（自噬阻断下的聚集，甚至有助于小核糖核酸病毒复制），似乎取决于病毒与通路。这些模式为感染后帕金森综合征与α-syn病理的流行病学观察提供了机制桥梁，同时也强调同一蛋白质可根据病毒学与细胞背景，充当可诱导的抗病毒效应分子或易聚集的损伤相关分子模式。
动物模型的证据
多种病毒的体内研究证明，不同的嗜神经因子可通过重叠但具病毒特异性的途径重塑α-syn生物学。流感病毒相关研究显示，小鼠感染嗜神经的H5N1可触发持续的小胶质细胞活化与长期的神经元α-syn磷酸化及聚集；而H1N1在小鼠脑与人多巴胺能神经元中的补充研究提示，自噬破坏而非SNCA转录增加驱动α-syn累积，强调流感病毒可升高α-syn水平、促使其向丝氨酸129磷酸化α-syn转变并阻碍其清除——这三个杠杆均有利于致病性α-syn物种。西尼罗病毒感染揭示了该蛋白的保护性、神经元内在抗病毒作用，尽管在小鼠中聚集体形成的确切证据仍不完整，尽管人类病例报告与相关虫媒病毒模型显示存在pSer129阳性、蛋白酶K抗性沉积物。在此案例中，西尼罗病毒中聚集数据的缺乏是证实其与突触核蛋白病病理联系的重要缺口。对于单纯疱疹病毒1型，尽管小鼠研究主要关注淀粉样蛋白驱动的病理与胶质炎症、加速β淀粉样蛋白沉积与认知衰退，但直接的体内α-syn改变证据仍然有限，且常被严重的脑炎模型混淆。然而，体外系统（主要是神经元细胞系与类器官）提示单纯疱疹病毒1型可改变α-syn表达，且强烈的胶质炎症环境与自噬扰动应有利于α-syn失调。但显示单纯疱疹病毒1型感染后小鼠脑中α-syn（总蛋白或pSer129）区域特异性升高的严谨数据集仍然有限，且常被急性脑炎阶段之外的亚急性时间窗所掩盖。鉴于与流感病毒和虫媒病毒共享通路，其生物学合理性很高，但单纯疱疹病毒1型调控小鼠脑α-syn的确切体内证据仍需标准化、聚集体选择性检测与时间进程，以捕捉超出急性脑炎阶段的亚急性期。相比之下，西方马脑炎病毒可产生清晰的突触核蛋白病特征：亚致死性鼻内感染导致边缘系统与中脑区域出现持久、蛋白酶K抗性的pSer129 α-syn包涵体，伴随星形胶质细胞NF-κB信号驱动的多巴胺能神经元丢失与胶质增生。删除该信号可减轻α-syn聚集、胶质增生与神经元丢失，说明脑炎感染后胶质驱动的炎症足以驱动α-syn病理。柯萨奇病毒B3也可在中脑神经元中促进α-syn聚集，且在α-syn转基因小鼠中增强病毒生长并加速黑质神经元变性，与其阻断晚期自噬、创造利于包涵体形成的条件一致。最后，严重急性呼吸综合征冠状病毒2会加重预先接种α-syn纤维的hACE2转基因小鼠中的突触核蛋白病，在病毒清除后很长时间仍放大pSer129 α-syn累积、胶质增生与多巴胺能损伤；而单独的刺突S1可通过细胞因子与活性氧依赖的途径在啮齿动物中诱导α-syn聚集与小胶质细胞活化，二甲双胍可部分缓解该效应。虽然这不是完整的感染模型，但这仍是病毒蛋白可通过神经免疫途径驱动α-syn病理的体内证据。二甲双胍作为潜在调节剂代表了一个值得进一步探索的治疗方向。
总体而言，这些模型为病毒感染调控α-syn提供了有力的功能证据，包括直接影响（聚集、翻译后修饰）与间接效应（炎症、蛋白质稳态应激）。胶质炎症机制的参与是一个关键因素。目前仍存在缺口，尤其是部分模型（西尼罗病毒、单纯疱疹病毒1型）中聚集体的精确定量，以及与自然感染条件的转化对应。不同病毒应答与机制的多样性凸显了系统的复杂性，也说明需要更具针对性、时间跨度更长的模型。
连接病毒感染与α-突触核蛋白生物学的潜在机制
如前所述，越来越多的证据表明病毒感染与α-syn的调控、错误折叠及聚集之间存在引人注目的联系。目前已提出若干机制通路来解释病毒如何影响α-syn生物学，既可以通过改变其表达与加工直接作用，也可以通过炎症与细胞应激间接作用。
α-突触核蛋白表达或加工的调控
多项报告提示，病毒感染可上调α-syn表达，作为细胞防御机制的一部分。然而，这种表达升高可能产生意外后果，因其可促进α-syn聚集为有毒寡聚体与纤维。此外，病毒感染可诱导α-syn的翻译后修饰（包括磷酸化），进一步增强其错误折叠与聚集倾向。这些变化不仅加剧α-syn病理，还可能损害正常细胞功能，促成神经炎症、突触功能障碍与神经元死亡。
Beatman等人报道，西尼罗病毒感染可诱导小鼠原代神经元与患者急性脑炎组织样本中α-syn水平显著升高。这种升高与保护应答相关，因为α-syn反过来抑制西尼罗病毒在中枢神经系统中的生长与致病性，可能通过调控突触囊泡动力学或干扰病毒RNA加工实现。根据该模型，病毒诱导的α-syn在内质网来源的膜上累积，调控内质网应激信号，限制病毒复制、传播与中枢神经系统损伤——最终强化其作为抗病毒效应分子的功能。
证据还显示，严重急性呼吸综合征冠状病毒2刺突（S1）与核衣壳（N）蛋白可在HEK293细胞中诱导α-syn表达升高。此外，在这些细胞中，α-syn倾向于在核周区域聚集，并与严重急性呼吸综合征冠状病毒2蛋白共定位且可能发生相互作用，说明严重急性呼吸综合征冠状病毒2蛋白可直接影响α-syn生物学。事实上，新出现的证据表明，2019冠状病毒病与帕金森病快速进展或暂时性类帕金森病症状发生之间存在潜在联系。与此观点一致，S1蛋白促进α-syn病理性修饰（尤其是丝氨酸129磷酸化，即pSer129，这是路易小体中存在的突触核蛋白病标志）的能力，可能反映了病毒诱导的分子改变在神经退行性过程启动或加速中的重要性。体外研究显示，S1与α-syn相互作用，促进其磷酸化与聚集，炎症与氧化应激可能参与此过程。严重急性呼吸综合征冠状病毒2刺突蛋白的S1亚基含有片段S194，已被证明可与α-syn相互作用，促进形成能够引起突触损伤与细胞毒性的蛋白聚集体，这在突触核蛋白病的细胞模型中得到了验证。具体而言，在HEK293细胞中，S1结构域与α-syn相互作用并促进其聚集。同时，S1结构域诱导线粒体功能障碍、氧化应激与细胞毒性。值得注意的是，中性粒细胞弹性蛋白酶（与宿主炎症应答相关的酶）对刺突蛋白的蛋白水解消化，可在体外形成易纤维化片段。类似地，严重急性呼吸综合征冠状病毒2 N蛋白被发现可与α-syn相互作用，加速其纤维化。最新证据表明，不仅严重急性呼吸综合征冠状病毒2的分离S与N蛋白可促进α-syn聚集，病毒包膜上刺突蛋白的冠状样空间排列也可能在加速淀粉样纤维形成中发挥关键作用，可能促成帕金森病的发病。
其他少数病毒也被认为可影响α-syn的翻译后修饰与聚集，尽管它们在感染相关突触核蛋白病讨论中并未被一贯关注。丙型肝炎病毒感染与全身及神经炎症、氧化应激及线粒体损伤相关——这些条件可能促进α-syn的生化修饰，增加其错误折叠与聚集倾向。事实上，丙型肝炎病毒已被报道上调SLC30A2基因表达，导致锌离子失调，这与动脉硬化相关，并可能促进α-syn聚集。爱泼斯坦-巴尔病毒是一种建立持续性潜伏感染的广泛流行疱疹病毒，可改变免疫信号与炎症通路，可能影响调控蛋白质折叠与神经元稳态的细胞环境。特别是，抗爱泼斯坦-巴尔病毒潜伏膜蛋白1抗体可与特定的α-syn表位发生交叉反应，从而诱导其聚集。此外，人细小病毒虽在神经退行性研究中关注度有限，但其公认的免疫应答调节能力提示，其可能间接影响与α-syn调控相关的过程。尽管现有证据大多为间接，但这些病毒凸显了一种更广泛的可能性：慢性或全身性病毒感染可能促成有利于α-syn修饰与聚集的分子条件。
除严重急性呼吸综合征冠状病毒2外，甲型流感H1N1病毒也可在分化的、类多巴胺能的Lund人中脑神经元样细胞及与嗅球相连的神经元中诱导内源性α-syn聚集。在此背景下，H1N1抑制自噬体形成并损害自噬流，从而促进α-syn聚集。值得注意的是，α-syn聚集体可损害自噬，形成自我延续的循环，其中自噬抑制进一步促进α-syn聚集。类似地，人免疫缺陷病毒1型病毒颗粒相关蛋白R已被证明通过损害自噬-溶酶体降解通路及破坏其他蛋白质聚集体清除所需的关键过程（包括可溶性N-乙基马来酰亚胺敏感因子附着蛋白），诱导α-syn聚集体累积并破坏神经元线粒体轴突运输。事实上，临床研究表明，老年人类免疫缺陷病毒1型感染者可能出现运动功能障碍症状，包括运动迟缓、强直、姿势不稳、步态异常与震颤，这可能源于基底节神经元中聚集α-syn的累积。然而，人类免疫缺陷病毒1型相关神经认知障碍与脑内病毒储库的持续性仍是重大挑战，尽管其临床意义重大，人类免疫缺陷病毒1型进入与在中枢神经系统内复制的机制仍未完全阐明。虽然α-syn被认为参与抗病毒防御机制，但其作用并非完全保护性。研究显示，α-syn形成的淀粉样纤维可促进人类T细胞、巨噬细胞与小胶质细胞中的人类免疫缺陷病毒1型附着、融合与复制。纤维并未绕过人类免疫缺陷病毒1型感染对CD4与共受体的需求，但降低了这些受体所需的感染阈值水平。体外研究表明，细胞释放的α-syn寡聚化并促进人类免疫缺陷病毒1型感染，因为α-syn纤维使R5嗜性人类免疫缺陷病毒1型能够感染U373-MAGI细胞，尽管未检测到CCR5表达，从而促进病毒进入，并可能促成人类免疫缺陷病毒1型在脑内的播散。值得注意的是，研究报道α-syn在免疫应答期间上调，尤其是在人类免疫缺陷病毒感染者的黑质中，且纤维累积可能源于病毒蛋白R诱导的溶酶体清除受损。另一项近期研究将α-syn与自噬联系起来。研究发现，用柯萨奇病毒B3（属于微小核糖核酸病毒科肠道病毒属的单链RNA病毒）感染神经元，可诱导形成含簇状细胞器（包括受损线粒体与α-syn纤维）的α-syn相关包涵体。在该系统中，包涵体形成主要是因为柯萨奇病毒B3抑制自噬晚期阶段。有趣的是，感染柯萨奇病毒B3的小鼠脑内也存在中脑神经元中的α-syn聚集体，提示柯萨奇病毒B3感染可能与路易小体形成存在潜在机制联系。
综上，绝大多数报告病毒感染与α-syn生物学机制关联的研究涉及RNA病毒。这些病毒包括甲型流感病毒、肠道病毒以及近期的严重急性呼吸综合征冠状病毒2，均已被证明可影响α-syn表达、聚集或传播。RNA病毒因突变率高、免疫原性强及嗜神经性频繁而尤为重要，使其能够感染中枢与外周神经系统内的细胞。其触发强烈炎症应答、破坏自噬与泛素-蛋白酶体系统等蛋白质稳态通路、直接与间接作用于α-syn的能力，使其成为研究突触核蛋白病环境因素的候选关键角色。反之，进一步研究α-syn作为对这些病毒的先天免疫应答的活性组分也具有重要意义，这提出了一种可能性：其初始保护功能在失调条件下可能促成病理过程。
通过免疫激活和/或炎症升高α-突触核蛋白
病毒感染可通过免疫激活和/或炎症间接诱导α-syn上调或修饰。多项研究证明，在中枢神经系统、胃肠神经系统或外周神经系统的炎症挑战后，α-syn表达升高。此外，在帕金森病患者的实验模型与疾病早期均可观察到炎症应答先于α-syn沉积与传播，提示炎症与α-syn病理之间存在机制联系。
初步研究证明，用嗜神经株H5N1鼻内感染小鼠可使病毒从外周神经系统扩散至中枢神经系统，随后触发先天免疫应答。此外，该感染不仅可诱导帕金森综合征样症状，还可显著增加α-syn磷酸化与聚集，可能促成黑质多巴胺能神经元变性。其他嗜神经感染可导致脑炎后帕金森综合征，可能通过多巴胺能神经元丢失与神经炎症实现。据报道，蚊媒甲病毒（如西方马脑炎病毒）感染可激活小胶质细胞与星形胶质细胞，造成黑质致密部多巴胺能神经元丢失及病毒侵袭后的神经行为异常。值得注意的是，在嗅皮层、海马与基底中脑观察到丰富的pSer129 α-syn蛋白酶K抗性聚集体。病毒感染后，星形胶质细胞与小胶质细胞可获得持续的神经毒性和促炎表型，这可能有助于控制感染，但也促成神经元变性。支持这一观点的是，既往研究表明，西方马脑炎病毒感染CD-1小鼠导致存活动物脑内趋化因子配体2与趋化因子配体10等细胞因子与趋化因子表达升高。此外，感染后的神经炎症性胶质细胞激活可能与神经元氧化应激及线粒体功能障碍协同作用，促进蛋白质错误折叠与α-syn聚集。
氧化应激与线粒体损伤本身长期以来一直与α-syn改变相关。关于氧化应激，易感黑质神经元内细胞内钙浓度的大幅振荡导致线粒体氧化应激、多巴胺氧化、溶酶体功能障碍与α-syn累积。随着细胞内α-syn水平升高，可能触发恶性循环：过量蛋白促进聚集体形成，而这些聚集体反过来加剧氧化应激。至少在神经元中，氧化应激与线粒体功能障碍及α-syn聚集密切相关。事实上，α-syn聚集体与线粒体发生瞬时动态相互作用，导致线粒体去极化、ATP生成减少、线粒体断裂，并通过心磷脂外翻依赖性线粒体自噬发生降解。
在小鼠中，静脉注射严重急性呼吸综合征冠状病毒2刺突蛋白可诱导与帕金森病相关脑区的神经炎症与α-syn累积。神经炎症可能是2019冠状病毒病神经系统症状的主要因素之一，若持续存在，或可解释2019冠状病毒病后的长期神经学表现。S1蛋白诱导α-syn聚集的能力已在体外系统与啮齿动物模型中得到证实，其中神经炎症似乎是此过程的必要前提。事实上，给予S1的大鼠脑中，黑质致密部区域的α-syn聚集与活化小胶质细胞标志物离子钙结合适配分子1的表达相关。与此一致，经S1刺激的BV2小胶质细胞的 conditioned media 升高了α-syn单体水平，增强了其丝氨酸129磷酸化，并通过促炎机制增加了聚集形式的累积。此外，S1可直接通过升高线粒体活性氧促进α-syn聚集，尤其是在细胞内达到一定水平时。最后，S1与多巴胺能神经毒素1-甲基-4-苯基吡啶离子发挥协同作用，导致活性氧生成增加、线粒体损伤及多巴胺能神经元活力下降。
Stolzenberg等人证明，儿科患者上消化道肠神经中的α-syn表达与诺如病毒触发的肠壁急慢性炎症严重程度呈正相关。基于这些观察，后续研究表明，腹腔注射细菌肽聚糖与硫乙醇酸盐等炎症制剂，可在腹腔的炎症环境中诱导α-syn生成，并促进其在膈肌与结肠神经元组织中的表达。反过来，α-syn诱导树突状细胞与巨噬细胞产生促炎细胞因子（包括肿瘤坏死因子与IL-12p70），说明可生成并维持一个延续炎症的环路。与此观点一致，多条证据提示，α-syn对西尼罗病毒感染后脑组织中干扰素刺激基因的完整表达谱维持至关重要。事实上，小鼠模型研究显示，与野生型小鼠相比，西尼罗病毒感染的α-syn敲除小鼠脑组织中Oas1b、Irf9、Trim25与Tgtp1等基因的表达降低。在I型干扰素刺激下，α-syn通过与磷酸化STAT2相互作用，促进磷酸化STAT1-磷酸化STAT2异二聚体的核转位，从而诱导干扰素刺激基因转录。相反，西尼罗病毒感染后，野生型与敲除小鼠在肿瘤坏死因子、IL-6、干扰素-α、干扰素-β的表达上未观察到差异。
总体而言，这些发现强调α-syn是抗病毒信号与炎症交叉路口的介导者。在某些背景下，α-syn通过干扰素依赖的转录应答与干扰素刺激基因维持支持抗病毒程序。与此同时，病毒驱动的炎症应激与清除通路受损可促进pSer129 α-syn累积与聚集，后者又可通过模式识别受体参与及胶质应答放大先天免疫激活。因此，抗病毒限制机制与对易聚集α-syn物种的炎症应答应被视为相关但在时间与机制上不同的过程。
交叉接种
大量研究表明，某些病毒蛋白可能直接或间接促进α-syn聚集体的形成。在上述案例中，病毒蛋白并非通过催化形成易聚集的成核中心来促进α-syn聚集，而是与α-syn共聚集，形成复合纤维，其中病毒蛋白常成为整体结构组分。或者，它们可能破坏自噬等细胞通路，从而营造有利于α-syn累积与后续聚集的条件。
近期研究探讨了交叉接种现象，即一种蛋白质形成的聚集体或纤维可促进或加速另一种结构相似蛋白质的聚集。研究发现，纤维原性刺突片段194–203可促进α-syn单体纤维化，且具有浓度依赖性，与单独的α-syn或S194相比，所形成的聚集体具有更强的诱导脂质囊泡渗漏与神经母细胞瘤细胞毒性的能力。二维核磁共振显示，S194纤维对α-syn单体的N端区域与疏水中心域造成更大扰动，这一点得到了蛋白质-肽对接与分子动力学模拟的支持。这意味着严重急性呼吸综合征冠状病毒2感染可能加速或触发与蛋白质淀粉样变性相关的神经退行性疾病。然而，体内研究应揭示S蛋白片段是否能够驱动与α-syn的病理性交叉接种，并促成长期神经学后果。
考虑到这些多面且情境依赖的效应，相关研究汇总了当前实验证据，支持α-syn在中枢与外周系统中参与抗病毒防御、免疫激活、抗原提呈及易聚集通路。
总结性评述
综上，现有证据凸显了病毒感染与α-syn生物学之间的多面关系，涵盖直接分子相互作用、病毒诱导的细胞应激应答及免疫介导机制。病毒可从多个层面影响α-syn：上调其表达、改变其翻译后修饰谱、破坏其清除或与其发生物理相互作用以促进聚集。特别是严重急性呼吸综合征冠状病毒2、甲型流感病毒、人类免疫缺陷病毒1型与肠道病毒等RNA病毒，已成为可调控α-syn稳态、可能促成突触核蛋白病启动或加速的关键候选因素。此外，α-syn本身可能在宿主抗病毒防御中发挥积极作用，尽管这种保护功能在慢性或失调条件下可能转为有害。病毒劫持神经元转运系统、干扰自噬流以及病毒蛋白与α-syn聚集体之间的交叉接种，均是连接感染与神经退行性变的合理机制。理解感染与α-syn双重性质之间的相互作用，对于管理与治疗罹患上述感染的前驱期神经系统疾病患者至关重要。一个关键启示是，α-syn应在系统性免疫-蛋白质稳态框架下考量，病毒诱导的扰动也可能波及外周免疫与非神经元组织，潜在地与超出经典突触核蛋白病的疾病关联相交汇。
尽管这些观察结果引人注目，但它们主要来自体外系统或动物模型，未来研究必须厘清其与人类疾病的相关性。特别是，体内研究对于确定病毒诱导的α-syn改变是代偿性、潜在保护性的应答，还是因果性地促成突触核蛋白病与其他神经系统疾病的发病或进展至关重要。已有多种病毒被提议为帕金森综合征与帕金森病发展的潜在贡献者；然而，这种关联的性质与意义仍存在争议。
理解这些复杂的相互作用，可能为开发治疗策略开辟新途径，旨在调控宿主-病毒互作、控制神经炎症，或在感染触发神经退行性变的背景下预防α-syn的错误折叠与播散。
