综述：病毒与心脏疾病关联性的研究进展

《Journal of Virology》：Research progress on the association between viruses and cardiac diseases

　　

病毒相关性心脏疾病涵盖由病毒直接感染及间接免疫介导性损伤所致的多种心血管病理状态。主要嗜心性（cardiotropic）及心脏活性（cardioactive）病毒——包括严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）、流感病毒、人类免疫缺陷病毒（HIV）、虫媒病毒［登革热病毒（DENV）、基孔肯雅病毒（CHIKV）、寨卡病毒（ZIKV）］、肠道病毒［柯萨奇病毒B3型（CVB3）］以及人巨细胞病毒（HCMV）——均可导致心肌损伤，表现为心肌炎、心包炎、心律失常、急性与慢性心力衰竭以及血栓栓塞性并发症。心脏受累机制具有多因素性，包括病毒对心脏细胞的直接感染并导致细胞病变效应及先天免疫激活，失调的适应性免疫反应促进心肌炎症与纤维化，电生理紊乱，以及内皮功能障碍和促血栓状态等全身性效应，进而诱发缺血性事件。临床表现可由亚临床损伤至暴发性心肌炎症不等，还可包括长期后遗症，例如长新冠（long COVID）中观察到的急性感染后心血管症状。治疗策略强调：在存在有效药物时尽早实施抗病毒治疗；依据病毒复制状态审慎应用免疫调节治疗；并对心功能障碍和心律失常进行支持性管理。通过疫苗接种、个人防护、媒介控制以及优化心血管危险因素实施预防，仍是降低病毒相关心血管疾病负担的关键。未来研究需要提高诊断精确性，深入阐明机制，并开展随机试验，以优化抗病毒和免疫调节干预，并推动针对当前尚未满足靶点病毒的疫苗研发。贯穿预防、急性期管理与长期照护的整合性、机制导向型策略，对于减轻病毒感染所致心血管发病率与病死率至关重要。

INTRODUCTION

文章首先指出，病毒广泛存在于人类生存环境中，可经呼吸道、胃肠道、接触传播以及节肢动物媒介传播等多种途径感染人体。然而，只有部分病毒具有明确的嗜心性（cardiotropism）或可通过宿主反应引发心血管损伤。现有证据表明，病毒感染与多种心脏病理状态密切相关，可诱发心肌炎、心包炎、心律失常以及急性或慢性心力衰竭。其致病基础主要包括对心肌细胞及心脏驻留细胞的直接损伤、免疫介导性炎症损伤以及对心脏电生理活动的扰动，同时全身性内皮功能障碍、动脉粥样斑块失稳和促血栓状态亦可触发急性缺血性心脑血管事件。文中据此提出，SARS-CoV-2、流感病毒、HIV、虫媒病毒、CVB3及HCMV等均与严重不良心血管事件（MACEs）密切相关。

VIRAL INFECTIONS ASSOCIATED WITH CARDIOVASCULAR DISEASES

在SARS-CoV-2部分，文章强调新型冠状病毒感染除呼吸衰竭外，还可显著增加急性心力衰竭、临床显著性心律失常及血栓栓塞事件。SARS-CoV-2主要通过刺突蛋白与血管紧张素转化酶2（ACE2）结合进入宿主细胞，而ACE2在心脏中亦有表达。研究提示该病毒对心肌细胞和周细胞具有相对较高亲和性。其心脏受累表现具有异质性，可见心肌炎样综合征、心包炎、心律失常、心力衰竭及冠脉炎症和血栓形成。文章认为，其致病机制具有多因素性，包括直接感染、免疫介导性损伤、微血管功能障碍以及伴随促血栓和血流动力学后果的系统性炎症。尸检及组织学研究证实心肌及冠状动脉内可检测到病毒RNA及抗原，但并不能在所有病例中一致证明广泛的产物性感染，这提示间接炎症机制在相当比例患者中可能占主导地位。实验模型进一步显示，SARS-CoV-2可损害心肌收缩性、诱导炎症介质、破坏肌节并导致细胞死亡。文章还指出，急性感染后部分患者可出现长新冠（long COVID），表现为持续性心肌炎症、自主神经功能障碍等长期心血管后遗症。

在流感病毒部分，作者指出流感不仅是重要呼吸道病原体，也是诱发或加重心血管功能障碍的重要因素。流感相关心脏损伤机制同样呈多因素特征，包括细胞因子介导的心脏毒性、免疫失调、自身免疫反应、心脏细胞直接感染以及系统性炎症所致的内皮功能障碍、微血管损伤和血栓形成。流行病学研究支持流感感染与急性心肌梗死之间存在时间相关性。实验研究进一步证明，单纯肺部炎症不足以解释心脏表型，心肌细胞直接感染和病毒复制是流感相关心功能障碍及纤维化的重要决定因素。近期研究还揭示了祖细胞DC3（pro-DC3）介导的病毒向心脏播散路径，以及心肌细胞内I型干扰素信号的心脏致病作用。

在HIV部分，文章认为，随着抗逆转录病毒治疗（ART）的普及，HIV感染已逐渐转变为慢性可管理疾病，但心血管疾病已成为HIV/AIDS患者重要的发病和死亡原因。其发病机制包括持续免疫激活、慢性炎症、内皮功能障碍及部分与ART暴露相关的代谢紊乱。尽管ART可长期抑制血浆病毒血症，但潜伏病毒储存库仍持续存在。HIV-1辅助蛋白Nef与心功能受损、不良心肌重构和纤维化有关，并可能通过抑制自噬和诱导衰老相关标志物促进心血管早衰。文章还指出，HIV相关心肌病具有异质性：在病毒复制未控制和重度免疫抑制状态下，更常与心肌炎、机会性感染及营养缺乏相关；而在病毒学抑制良好的ART治疗人群中，则更多涉及免疫介导损伤、低度持续炎症及药物心脏毒性。

在CVB3部分，文章将其视为病毒性心肌炎最经典的病原之一。CVB3通过柯萨奇病毒-腺病毒受体（CAR）介导黏附与入侵，感染心肌细胞后可引发直接细胞病变和强烈炎症反应，导致间质性水肿、坏死和收缩功能减退，严重者可进展为扩张型心肌病（DCM）和心力衰竭。转基因小鼠研究显示，CVB3可引起每搏量和心输出量下降、QTc轻度延长、细胞内Ca²⁺超载、收缩障碍和线粒体失调，从而破坏兴奋-收缩偶联并增加应激性心律失常易感性。作者进一步总结了若干新近机制，包括补体C4/C3轴、铁死亡、巨噬细胞来源血管内皮生长因子C（VEGF-C）介导的心脏淋巴管重构、中性粒细胞代谢重编程、白细胞介素1受体辅助蛋白（IL1RAP）阻断、线粒体calpain-1对NLRP3炎性小体的调控、Parkin依赖性线粒体自噬、外泌体及非编码RNA等。尽管机制研究进展显著，临床治疗仍以支持治疗为主，缺乏广泛应用的特异性疫苗与获批抗病毒疗法。

在人巨细胞病毒部分，文章指出HCMV为终身潜伏的β-疱疹病毒，在免疫抑制宿主中特别容易引起临床问题，并与心肌炎、移植血管病、动脉粥样硬化/动脉硬化及高血压等心血管病变相关。病毒再激活可通过持续炎症和血管效应加重心血管损伤。尽管HCMV与冠心病之间的流行病学证据并不一致，但实验模型提示其可在急性感染和潜伏期均造成心肌损伤及功能受损。病毒编码G蛋白偶联受体同源物如US28和M33，可能参与长期心脏功能障碍的形成；同时，miR-1929-3p下调与内皮素A受体依赖的NLRP3炎性小体激活及心肌重构相关。

在虫媒病毒部分，作者综述了DENV、CHIKV和ZIKV的心血管效应。DENV可导致心肌损伤、心肌炎、心律失常、心力衰竭和休克，在恢复早期30天内心血管事件风险升高。其机制涉及炎症浸润、氧化应激和电生理重构。CHIKV可直接侵入心脏组织，表现为低血压、循环衰竭、心律失常、心肌炎、扩张型心肌病及心力衰竭；局部I型干扰素反应和MAVS信号对控制心脏内病毒清除至关重要。ZIKV虽以神经嗜性著称，但亦可引发心肌炎及房颤等心律失常，部分动物模型中观察到心电图异常、心肌酶升高及连接蛋白43（Cx43）下调。总体而言，虫媒病毒心脏损伤证据逐渐增多，但机制研究仍相对有限。

MECHANISMS OF VIRAL-INDUCED CARDIAC DISEASES

Direct infection and indirect pathways

文章指出，多种嗜心病毒可直接感染心肌细胞，造成细胞功能障碍和死亡。病毒经血流或淋巴播散至心脏后，一部分可在心肌细胞内复制，另一部分则主要通过宿主介导的间接机制致病。直接感染可通过病毒复制及病毒蛋白蓄积引起细胞病变效应，破坏肌节完整性、Ca²⁺处理和电稳定性；同时，心肌细胞模式识别受体对病毒核酸和蛋白的识别可激活先天免疫信号通路，诱导炎症介质和应激反应，并进一步汇聚至凋亡、程序性坏死等调控性细胞死亡路径，最终导致心肌细胞丢失和心功能受损。

Immune-mediated damage

作者强调免疫失调是病毒性心肌损伤的重要机制，主要包括分子模拟和过度/持续性炎症反应两个方面。分子模拟是指病毒表位与心脏自身抗原结构相似，诱导交叉反应性免疫攻击心肌组织。以CVB3为例，抗病毒抗体可与心肌细胞抗原交叉反应，促进T淋巴细胞、巨噬细胞浸润及免疫复合物沉积，并激活补体系统。另一方面，急性感染可诱发“细胞因子风暴”，慢性感染则表现为持续免疫激活，例如HIV感染中的CD4⁺T细胞耗竭和炎症信号持续增强，均可促进心肌炎并进展为心肌病。

Effects of viruses on cardiac electrophysiology

文章进一步总结病毒对心脏电生理的影响。病毒既可直接损伤传导系统，也可通过炎症、水肿、微血管障碍和纤维化间接改变离子通道表达及缝隙连接完整性，进而影响兴奋性、传导速度和自律性，增加房性及室性心律失常风险。CVB3可经CAR及衰变加速因子（DAF/CD55）介导入侵传导组织；SARS-CoV-2感染后可出现窦房结功能障碍和房室传导阻滞；HIV病毒蛋白亦可能参与电生理重构。系统性炎症、低氧血症、自主神经失衡、发热、电解质紊乱及药物因素也会共同调节心律失常风险。

TREATMENT STRATEGIES FOR VIRUS-RELATED CARDIAC DISEASES

Antiviral therapy

文章认为，对于存在活动性病毒复制或高度怀疑复制活跃的病毒相关性心脏疾病，抗病毒治疗是重要组成部分，但其适应证取决于病原体种类、疾病阶段和宿主因素。流感相关病例中，奥司他韦、扎那米韦等神经氨酸酶抑制剂越早使用越可能获益；SARS-CoV-2相关治疗则需依据现有循证证据选择；HIV则需长期联合ART以抑制病毒并降低系统性炎症。总体上，尽早启动有效抗病毒治疗有助于减少病毒负荷并减轻后续炎症损伤。

Immunomodulatory therapy

免疫调节治疗适用于部分免疫介导损伤占主导地位的病例，但是否应用需充分考虑是否存在持续性心肌病毒复制。糖皮质激素和静脉注射免疫球蛋白（IVIG）是常见策略，前者在病毒阴性的炎症性心肌病/心肌炎中可能更具合理性；对于持续性肠道病毒或腺病毒心肌感染，干扰素-β（IFN-β）曾显示与病毒清除及左室功能恶化预防相关。文章还提到，更精准的免疫调节策略如调控T细胞迁移，有望减少CVB3相关心肌炎症和纤维化。作者强调，未来亟需建立生物标志物和诊断策略，以实现免疫调节治疗时机和对象的个体化选择。

Therapies to improve and support cardiac function

对于急性心肌炎、失代偿性心力衰竭或恶性心律失常患者，血流动力学稳定和指南导向支持治疗是核心。药物措施包括利尿剂、血管扩张剂及正性肌力药物；心律失常管理需依据类型和血流动力学影响个体化处理。高猝死风险患者可按指征考虑植入式心律转复除颤器（ICD）。难治性呼吸或循环衰竭患者可能需要机械通气、体外膜肺氧合（ECMO）及左心室辅助装置（LVAD）等高级器官支持，以桥接心肌恢复或进一步干预。

Treatment of long-term cardiovascular sequelae

在长期心血管后遗症部分，文章主要聚焦长新冠。对于感染后≥12周仍存在疲劳、呼吸困难、胸痛和心悸等症状者，目前处理方式以个体化、对症及标准心血管诊疗路径为基础。疑似血管痉挛或微血管性心绞痛者可考虑抗心绞痛治疗；明显心悸或不适当性窦性心动过速者可考虑β受体阻滞剂等；对于体位性直立性心动过速综合征（POTS）等自主神经功能障碍，则以补液、增加盐摄入、压力衣和循序渐进的运动康复为一线措施，药物治疗仅用于持续症状者。现阶段针对长新冠心血管表现的特异性药物证据仍较有限。

CONCLUSIONS AND FUTURE PERSPECTIVES

文章最后指出，病毒心脏病学研究已从传统聚焦急性病毒性心肌炎，扩展至认识病毒作为多种重大不良心血管事件系统性驱动因素的更广阔框架。单细胞测序、人多能干细胞来源心肌细胞（hPSC-CMs）及心脏磁共振（CMR）等技术推动了机制认识深化。然而，目前仍难以在临床上明确区分直接病毒细胞毒性与间接免疫介导损伤，长期后遗症如长新冠和HIV相关心血管早衰的分子基础仍不清晰，且缺乏经大规模临床试验证实的病原体特异性抗病毒和免疫调节疗法。未来研究应转向精准医学与长期预防策略，重点开发可区分活动性病毒复制与感染后自身免疫的高敏无创生物标志物，建立整合多组学的大规模纵向队列，并推动针对新兴嗜心病毒的疫苗研发。总体而言，降低病毒感染的心血管危害，需要从被动应对模式转向主动预防与长期管理并重的综合范式。