《Bioactive Materials》：Translation-driven design: development of an antibiotic-loaded hydrogel for the management of orthopaedic device-related infection
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骨科器械相关感染（ODRI）是一种灾难性并发症，常需要反复的翻修手术和长期的抗生素治疗。可注射的可降解生物材料能够在手术部位递送并维持高浓度的抗生素，可能消除额外手术的需求，同时改善治疗结果。在本研究中，研究人员引入了一种用于递送抗生素的水凝胶（Gel for
骨科器械相关感染（ODRI）是一种灾难性并发症，常需要反复的翻修手术和长期的抗生素治疗。可注射的可降解生物材料能够在手术部位递送并维持高浓度的抗生素，可能消除额外手术的需求，同时改善治疗结果。在本研究中，研究人员引入了一种用于递送抗生素的水凝胶（Gel for Delivery of Antibiotics, GEDAI），用于局部给予妥布霉素（tobramycin, T）、庆大霉素（gentamicin, G）或庆大霉素-万古霉素（gentamicin-vancomycin, GV）。GEDAI以可转化性和术中易操作性为设计目标进行开发。GEDAI表现出适合术中应用的储能模量（storage modulus, G′）和损耗模量（loss modulus, G″）、剪切稀化和弹性恢复特性，对不锈钢和组织有良好的粘附性，但对手术手套的粘附性降低。体外实验显示GEDAI对成纤维细胞（如hTERT-BJ1）、巨噬细胞（来源于人外周血单核细胞）和内皮细胞（人脐静脉内皮细胞, HUVEC）的活力，或人骨髓基质细胞（hBMSC）的成骨分化无不良影响。与未负载抗生素的GEDAI相比，暴露于载抗生素GEDAI后，浮游培养或生物膜中的甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）和甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）显著减少（p < 0.05）。在三个不同的绵羊体内研究中，GEDAI-T在2小时内达到超过2000 μg/mL的局部峰值浓度，并在两个植入物保留模型中（GEDAI-T或GEDAI-G）显著减少细菌计数，并在一个植入物交换模型（GEDAI-GV）中完全根除感染。GEDAI直接针对ODRI的两个未满足需求：实现杀菌局部浓度而无全身毒性，并提供即用型制剂。载抗生素的GEDAI制剂有望改善具有挑战性感染病例的治疗结果，可能降低术后感染管理中的医疗成本和患者负担。
**论文解读文章**
该论文发表于《Bioactive Materials》，聚焦于一种以转化为导向设计的载抗生素水凝胶平台（Gel for Delivery of Antibiotics, GEDAI），用于治疗骨科器械相关感染（Orthopedic Device-Related Infection, ODRI）。ODRI是骨科术后的严重并发症，常伴随生物膜形成、反复翻修手术和长期抗生素治疗。传统局部给药材料如聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）骨水泥需二次取出，而钙基骨填充物主要功能为骨再生而非专门递药。水凝胶虽具潜力，但以往研究缺乏以临床转化为核心的设计考量，且缺乏大型动物模型的系统验证。为此，研究人员依据临床医生反馈和抗生素管理原则，开发了GEDAI，旨在实现以下目标：提供瞬时高浓度局部抗生素、无需二次手术清除、术中易操作且优先粘附于组织/金属而非手套、适用于任何解剖部位或植入物类型、避免积液和延迟愈合，并最小化总抗生素负荷。
研究中主要关键技术方法包括：GEDAI的制备采用药用级磷脂、油酸钠、大豆油、甘油和羧甲基纤维素钠经水热混合及高压蒸汽灭菌形成稳定油水乳液；理化表征涵盖流变学（振幅扫描、弹性恢复、粘度曲线、粘附力测试）、动态光散射（DLS）和Zeta电位分析；体外生物相容性通过hTERT-BJ1成纤维细胞、人外周血单核细胞源性巨噬细胞和HUVEC的活力检测，以及hBMSC的成骨分化基因表达（RUNX2、SOX9、COL1A1、IBSP、PDPN）和矿化（茜素红染色）评估；抗生素释放采用透析结合LC-MS/MS定量；抗菌活性通过浮游菌和钛盘生物膜的菌落计数及抑菌圈（ZOI）测定；体内研究在瑞士阿尔卑斯绵羊中进行，分别建立钢板内固定联合冲洗清创术（DAIR）、DAIR加髓腔灌洗（IML）和单次翻修三种ODRI模型（动物来源为AAALAC认证设施，伦理批准号GR/38/2018等）。
**研究结果**
**2.1 理化性质、粘弹性及分散相稳定性**
通过DLS和Zeta电位分析，GEDAI乳液呈稳定分散，Zeta电位低于-30 mV，平均水力直径约557 nm。流变学测试显示，GEDAI在未加抗生素时储能模量（G′）约340 Pa，损耗模量（G″）约210 Pa，阻尼因子0.62；加入1%庆大霉素（G）或2%妥布霉素（T）后G′和G″小幅升高；加入1%G和4%万古霉素（V）后形成颗粒结构，G′升高至约11,417 Pa。所有配方均显示剪切稀化特性，且在应变阶跃实验中表现出良好的弹性恢复。粘附试验表明，GEDAI对金属和皮革（模拟组织）的粘附力高于对丁腈手套，符合设计目标。
**2.2 GEDAI维持细胞活力和hBMSC的成骨分化**
间接接触实验显示，未载药的GEDAI对成纤维细胞、巨噬细胞和HUVEC在1、3、7天的细胞活力无不良影响。对hBMSC的成骨分化标志物（RUNX2、SOX9、COL1A1、IBSP、PDPN）及矿化（ARS染色）均与成骨对照组无显著差异。而载药GEDAI（特别是GEDAI-G和GEDAI-GV）在高浓度下对细胞活力和成骨分化有短期抑制，但体内条件下局部暴露时间短，此影响可能被放大。
**2.3 从GEDAI持续释放抗生素并保持抗菌活性**
体外释放实验显示，GEDAI中的T、G在48小时内完全释放，V在GEDAI-GV中释放更慢；与PBS对照组相比，GEDAI延长了抗生素释放时间。释放的抗生素对MSSA和MRSA均保持长达48小时以上的抑菌活性，GEDAI-GV对MRSA的抑菌圈持续时间更长。
**2.4 载抗生素GEDAI显著减少浮游菌和生物膜中的细菌活力**
浮游菌实验中，GEDAI-T、GEDAI-G分别使MSSA计数显著下降至无法检测水平，GEDAI-GV使MRSA计数完全清除（p ≤ 0.05）。在48小时成熟生物膜实验中，GEDAI-T使MSSA生物膜减少约3 logs，GEDAI-G使MSSA生物膜减少约3 logs，GEDAI-GV使MRSA生物膜减少约1 log（p = 0.039）。
**2.5 在钢板内固定DAIR模型中局部应用GEDAI-T降低感染负担**
在绵羊DAIR模型中，GEDAI-T经导管注入钢板表面后，局部药物浓度在2小时内达峰（约2875 μg/mL），皮下组织约4小时达峰（约1992 μg/mL），血浆浓度始终低于MIC（2 μg/mL）。8周后GEDAI-T组总细菌计数较标准治疗（SOC）组降低1 log，但两组各有3/5动物培养阳性，且骨愈合和力学强度无显著差异。
**2.6 髓腔灌洗（IML）联合GEDAI-G显著清除感染**
在本模型中，IML（经髓腔灌洗去除深部细菌）后局部注入GEDAI-G。8周后，GEDAI-G组所有组织（骨、骨髓、植入物）的细菌培养阳性率仅1/5（仅植入物阳性），而SOC组和仅IML组均有多处阳性。CT显示GEDAI-G组骨体积随时间显著增加，且未出现固化不良特征。
**2.7 单次翻修模型中GEDAI-GV完全根除MRSA感染**
在绵羊髓内钉感染模型中，GEDAI-GV在单次翻修时注入髓腔。4周后GEDAI-GV组所有动物（4/4）所有组织样本均培养阴性（感染率0%），而SOC组3/3动物均持续阳性（p = 0.028）。
**讨论与结论**
讨论部分指出，GEDAI的设计基于临床医生偏好，优先选择水凝胶而非涂层或粉末，强调易操作、不粘手套、可覆盖所有解剖部位。GEDAI的组分为已在人用药品中批准的药用级辅料，且制备工艺（乳液、高压蒸汽灭菌）均为工业成熟技术，显著降低转化障碍。其粘附行为源于乳液与基质化学差异（手术手套疏水、组织表面官能团丰富）。释放动力学受抗生素理化性质影响，万古霉素因形成固态沉淀而释放更慢。体内药代显示局部浓度达系统给药水平的400倍，兼顾高效抗菌与可控毒性。
**研究结论**（翻译自原文Discussion最后一段）：载抗生素GEDAI制剂在多个ODRI大型动物模型中证实的疗效，代表着向ODRI新型临床治疗可能性的重大进展。载抗生素GEDAI的创新潜力在于其理化性质满足设计目标，从而解决了骨科创伤感染管理中的未满足临床需求。其组分反映了这些设计目标，并相比现有解决方案提供了多项独特优势。在密切模拟人类临床场景的大型动物模型中对GEDAI进行测试，加上本研究令人鼓舞的结果，支持其高转化潜力，并为未来在ODRI临床环境中的评价奠定了基础。
