尿中苯并噻唑及其衍生物与高血压及潜在代谢紊乱之间的关联

《Environmental Pollution》：Associations of Urinary Benzothiazole and Its Derivatives with Hypertension and Underlying Metabolic Perturbations

　　

毛伟莉|郑宏亮|王军|兰天

温州市医科大学衢州附属医院药学系，衢州市人民医院，中国浙江省衢州市324000

摘要

苯并噻唑及其衍生物（BTHDs）作为高产量化学品，被广泛生产和使用，人类接触这些物质非常普遍，然而它们对心血管和代谢健康的潜在影响仍知之甚少。本研究通过病例对照实验，探讨了尿液中BTHDs与高血压风险之间的关联，并分析了287例新诊断的高血压患者和287名匹配对照组中的相关代谢紊乱情况。结果显示，苯并噻唑（BTH；平均浓度为2.14 μg/g肌酐）在所有参与者中的尿液浓度最高，其次是2-甲基硫代苯并噻唑（0.75 μg/g肌酐）和2-羟基苯并噻唑（2-OH-BTH；0.53 μg/g肌酐）。研究发现，尿液中BTH和2-OH-BTH的浓度与高血压风险呈正相关。在比较最高和最低暴露组时，调整后的比值比为：BTH为1.93（95% CI: 1.33–2.53；p = 0.019），2-OH-BTH为2.01（95% CI: 1.38–2.64；p = 0.020）。同时暴露于BTHDs也与高血压风险增加有关。代谢组学分析发现，病例组和对照组的人尿液中有176种差异表达的代谢物。中介分析表明，α-亚麻酸和亚油酸代谢以及尿素循环的紊乱在BTH/2-OH-BTH暴露导致的高血压风险中起重要作用。我们的研究为BTHD暴露与高血压之间的关联提供了新的流行病学证据，并揭示了潜在的代谢机制。

引言

橡胶工业广泛使用苯并噻唑及其衍生物（BTHDs）作为硫化促进剂。这些化合物还用作防腐剂、染料和紫外线稳定剂（Barceló等人，2013；Liao等人，2018）。值得注意的是，轮胎磨损颗粒是BTHDs的主要环境来源，因为BTHDs在轮胎制造中作为硫化促进剂被大量使用，并可能在道路摩擦过程中释放到环境中（Weyrauch等人，2025；Zhang等人，2018）。2021年，中国硫化促进剂的产量约为36万吨，表明苯并噻唑相关化学品在工业上得到广泛应用（Wu等人，2024）。除了工业来源外，BTH还天然存在于各种食品和饮料中（Bellavia等人，2000；Hsu和Ding，2022；Karagiannis等人，2000）。由于数十年的广泛使用和化学物质的持久性，研究在环境河水、废水、土壤和室内灰尘中检测到了BTHDs，导致人类通过多种途径和来源持续暴露于这些物质（Ao等人，2021；Asimakopoulos等人，2013；Feltracco等人，2023；Herrero等人，2014；Maceira等人，2018）。

生物监测研究在多个国家的人尿液中检测到了多种BTHDs（Asimakopoulos等人，2013；Pále?ová等人，2024；Que等人，2024）。这些BTHDs主要包括2-氨基苯并噻唑（2-NH₂-BTH）、2-甲基硫代苯并噻唑（2-Me-S-BTH）、2-羟基苯并噻唑（2-OH-BTH）和苯并噻唑（BTH）。在人体内，这些化合物会发生代谢转化，主要以结合代谢物的形式通过尿液排出。因此，每种BTHD的总尿液浓度（游离形式加上结合形式）是评估人体暴露于BTHDs的有效生物标志物（Baduel等人，2019；Damalas等人，2018；Zhou等人，2018）。尽管关于其健康影响的证据有限，但某些BTHDs（如2-OH-BTH和2-NH₂-BTH）可能具有生物活性，包括干扰内分泌系统、引起呼吸道刺激和基因毒性作用（Liao等人，2018；McEnroe等人，2025；Yadav等人，2023）。这些发现引发了人们对它们对人类健康潜在影响的担忧。

高血压影响着全球大量人口，是心血管疾病发病率和死亡率的关键风险因素（Silva等人，2023；Zhang等人，2025）。每年约有750万人死于高血压，占全球死亡人数的12.8%（Bhatti，2025）。预计到2028年，高血压患者人数将达到18亿（Bhatti，2025）。临床医生和研究人员早就认识到，年龄较大、肥胖、高钠摄入、过量饮酒和遗传倾向是高血压的主要风险因素（Meher等人，2023；Putri等人，2024）。越来越多的证据表明，环境化学物质暴露可能通过破坏代谢平衡和引发全身性代谢改变来促进高血压的发展（Ahn和Jeung，2023；Ding等人，2022；McGraw等人，2023）。流行病学研究将人类BTHD暴露与多种不良健康效应联系起来，如儿童神经发育问题、肺癌、早产和内分泌紊乱（Cao等人，2023；Chen等人，2022；Mao等人，2024）。然而，BTHD暴露与心血管和代谢疾病（尤其是高血压）之间的潜在关联尚未得到充分研究。此外，可能介导这些健康效应的生物学机制仍不清楚。

作为系统生物学方法，代谢组学能够捕捉生物基质中的所有小分子代谢物（Klassen等人，2017；Muthubharathi等人，2021）。它已成为表征与化学物质暴露和疾病风险相关的全球代谢紊乱的强大工具（Tan和Ma，2024），为潜在的生物学途径提供了见解（Qiu等人，2023）。在各种生物基质中，尿液是代谢组学分析中常用的生物流体，因为它含有大量内源性代谢物（González-Domínguez等人，2020；Khamis等人，2017）。由于许多代谢物通过肾脏排出，尿液特别适合敏感地检测与环境污染物暴露相关的代谢紊乱（Chen等人，2023；Li等人，2024）。随着高分辨率质谱技术的发展，基于尿液的代谢组学已成为探索环境暴露导致不良健康结果的生物学机制的重要工具（Mendes等人，2022；Yanan等人，2025）。因此，将暴露评估与人类尿液中的代谢组学分析相结合，有助于阐明BTHD暴露可能影响高血压风险的具体机制。

在这项包含287例高血压患者和287名健康对照者的病例对照研究中，我们调查了尿液中BTHD水平与高血压风险之间的关联。此外，还应用了非靶向尿液代谢组学分析和中介分析来表征与BTHD暴露和高血压风险相关的代谢紊乱。通过将暴露评估与代谢组学分析相结合，本研究为BTHD暴露如何增加高血压风险提供了新的见解。

章节片段

材料与方法

受试者人口统计和尿液收集。2025年，共有391名成人受试者在衢州市人民医院登记参加。排除了患有心血管疾病、糖尿病、甲状腺功能亢进或其他已知会显著影响血压或代谢平衡的疾病的受试者。同时排除了尿液量不足、人口统计信息不完整或缺失血压数据的受试者。经过这些排除标准后，最终有287名成人参与了研究

结果

人口统计特征。在病例组和对照组中，男性占多数（59.9%；表1）。大多数受试者为老年人，其中42.9%的受试者年龄超过60岁。大约一半的受试者BMI在18.5–25.0 kg/m²之间（对照组为49.5%，病例组为48.1%）。大多数受试者已婚（对照组为83.6%，病例组为87.8%）。在教育水平方面，大多数受试者完成了高中教育（对照组为50.9%，病例组为

讨论

本研究首次通过综合暴露评估和代谢组学分析，提供了尿液中BTHD水平与高血压风险之间的流行病学证据。在病例对照人群中，我们发现尿液中BTH和2-OH-BTH的水平与高血压风险增加显著相关。同时暴露于BTHDs也与高血压风险增加有关。非靶向尿液代谢组学分析发现了病例组和对照组之间176种差异表达的代谢物

结论

本研究提供了流行病学证据，表明BTH和2-OH-BTH暴露与成人高血压风险呈正相关。非靶向尿液代谢组学分析发现高血压患者存在显著的代谢紊乱，尤其是在氨基酸/氮代谢方面。中介分析表明，α-亚麻酸/亚油酸代谢、花生四烯酸相关途径、尿素循环和精氨酸/脯氨酸代谢的紊乱可能部分解释了这一现象

CRediT作者贡献声明

王军：资源、方法论。兰天：监督、资源、调查、概念化。毛伟莉：资源、调查、概念化。郑宏亮：方法论

利益冲突声明

? 作者声明他们没有已知的可能会影响本文报告工作的财务利益或个人关系。

致谢

本研究得到了中国衢州市人民政府与浙江省自然科学基金联合资助（项目编号LQZQN25H250002），以及浙江省疾病预防和控制科技计划（2026JKY303）的支持。