复发性胶质母细胞瘤术后再照射的最佳临床遗传学标准：KROG 21-02

《ESMO Open》：Optimal clinicogenetic criteria for post-operative re-irradiation in recurrent glioblastoma: KROG 21-02

　　

背景：胶质母细胞瘤（GBM）患者在接受标准替莫唑胺为基础的放化疗后常出现疾病进展。复发性GBM（rGBM）中，再手术（re-OP）后行再照射（re-RT）的获益及最佳应用仍不确定。本研究评估了异柠檬酸脱氢酶野生型（isocitrate dehydrogenase–wild-type, IDH-wild-type）rGBM患者术后再照射的疗效和安全性，旨在识别生存获益并确定患者筛选的临床遗传学标准。患者与方法：对韩国放射肿瘤学组21-02（Korean Radiation Oncology Group 21-02, KROG 21-02）回顾性研究的数据进行了评估，纳入2013至2019年间531例rGBM患者。对其中164例接受再手术的患者进行了生存分析及术后再照射的获益评估。此外，对206例接受再照射（不论是否行再手术）的患者进行了放射坏死风险评估。再手术后的总生存期（OS）为主要终点。统计学方法包括Kaplan–Meier法和log-rank检验分析OS，Cox比例风险回归模型进行单因素及多因素分析，以及Fine–Gray竞争风险模型评估脑坏死风险。结果：再手术后中位OS为13.4个月。Kaplan–Meier分析显示，接受再照射的患者OS显著优于未接受者（17.6个月对11.0个月；P = 0.002）。与改善OS相关的因素包括较高的Karnofsky功能状态评分、术后再照射及再手术后接受额外全身治疗。与不良预后相关的因素包括复发位于初始放疗野外及CDKN2A/B纯合缺失。接受再手术及术后再照射的患者中，2级及以上放射坏死发生率为5.8%。结论：术后再照射与替莫唑胺放化疗后rGBM患者生存改善及低毒性相关。本研究提出了一种用于rGBM再手术后再照射的新型临床遗传学标准，尚需进一步验证。

### 论文解读文章

#### 研究背景、问题及目的

胶质母细胞瘤（GBM）是成人中最常见且侵袭性最强的恶性脑肿瘤。尽管新诊断GBM的标准治疗包括最大安全手术切除后联合替莫唑胺同步及辅助放疗，但多数患者仍会复发，复发性GBM（rGBM）的中位生存期仅2.9-18.3个月。与初始治疗不同，rGBM尚无确立的标准治疗策略，临床常用再手术（re-OP）、再照射（re-RT）及化疗等多种手段。既往研究显示，再手术可改善rGBM生存，而术后再照射可能进一步控制肿瘤，但其使用常受限于放射坏死风险，且缺乏明确的患者选择标准。目前指南仅建议再照射距前次放疗至少6个月，但具体优先获益人群尚不明确。为此，研究人员利用韩国放射肿瘤学组（KROG）21-02多中心数据，旨在评估rGBM再手术后行再照射的生存获益与毒性，并基于临床因素及遗传生物标志物建立新型临床遗传学标准，以优化再手术后患者的再照射决策。

#### 关键技术方法

该研究为多中心回顾性分析，样本来源于KROG 21-02数据库，纳入2013至2019年间531例确诊GBM且完成替莫唑胺放化疗后进展的rGBM患者。关键分析方法包括：采用Kaplan–Meier法及log-rank检验比较再手术后是否接受再照射患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）；Cox比例风险回归模型进行单因素及多因素分析，筛选独立预后因素；利用Fine–Gray竞争风险模型评估再照射相关放射坏死的风险因素。分子谱分析用于评估初始诊断时肿瘤组织的遗传生物标志物（如异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变状态、O⁶-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）启动子甲基化、表皮生长因子受体（EGFR）变异、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A/B（CDKN2A/B）纯合缺失、端粒酶逆转录酶启动子（TERTp）突变及肿瘤蛋白p53（TP53）突变）。

#### 研究结果

**患者特征（Patient characteristics）**
共164例IDH野生型rGBM患者接受再手术，其中82例（50%）术后接受再照射，82例未接受。两组在性别、年龄、Karnofsky功能状态（KPS）、切除程度、复发模式及生物标志物分布上无显著差异，但再照射组的中位复发间隔显著更长（20.8个月对比9.7个月，P < 0.001）。再照射组中位总剂量45 Gy（15次分割）。术后全身治疗最常用替莫唑胺（37.8%），42.7%未接受化疗。

**生存结局（Survival outcome）**
再手术后中位OS为13.4个月。Kaplan–Meier曲线显示，再照射组中位OS显著优于未再照射组（17.6个月对比11.0个月，P = 0.002）。多因素Cox回归分析中，较高的KPS（HR 0.24, P = 0.008）、术后再照射（HR 0.16, P = 0.011）及术后全身治疗（HR 0.35, P = 0.028）与更佳OS独立相关；而初始放疗野外复发（HR 4.72, P = 0.002）及CDKN2A/B纯合缺失（HR 5.24, P = 0.010）与不良预后相关。PFS分析同样显示再照射组显著改善（中位PFS 7.3对比6.0个月，P = 0.011），多因素分析中再照射仍为独立保护因素（HR 0.24, P = 0.013）。

**亚组分析（Subgroup analysis）**
通过森林图亚组分析，识别出四种最可能从术后再照射获益的因素：复发间隔≥12个月、TERTp突变、CDKN2A/B纯合缺失及较高KPS。基于这些因素的风险分层显示：仅有0-1个有利因素的患者中，再照射未带来生存获益（中位OS 7.4对比10.3个月，P = 0.117）；而具有2-4个因素的患者中，再照射显著延长中位OS（23.4对比13.4个月，P = 0.002）。

**毒性（Toxicity）**
在206例接受再照射的患者中，2级及以上放射坏死发生率为9.7%（20/206），其中1例5级、4例4级、2例3级、16例2级。多因素竞争风险分析显示，复发位于初始放疗野外（HR 0.35, P = 0.033）及再照射前接受手术切除（HR 0.27, P = 0.017）与较低的放射坏死风险显著相关。3年放射坏死累积发生率在全部再照射患者中为13%，而在接受手术的患者中降至5.8%，实现全切者中为5.9%。

#### 讨论与结论

既往关于术后再照射的研究样本量小且结论矛盾，本研究通过大规模多中心队列（较KROG 21-02前期研究纳入更多机构及患者）明确了再手术后行再照射的显著生存优势，并首次纳入遗传生物标志物进行精细分层。研究发现，虽然CDKN2A/B纯合缺失和TERTp突变通常预后不良，但此类患者却从再照射中获益更大，提示对预期预后差者采用更积极治疗策略可能有益。放射坏死风险较低（3年累积率13%，术后仅5.8%），且主要预测因素是复发模式和手术史，证实了术后再照射的安全性。研究局限性包括回顾性设计带来的选择偏倚、部分患者生物标志物数据缺失、未分析计划靶体积等参数，以及放射坏死诊断基于临床影像而非病理确认。

**结论（Conclusion）**：当前研究表明，在标准替莫唑胺放化疗后的同质性rGBM患者群体中，术后再照射可能改善OS且毒性低。该发现与先前报道的KROG 21-02研究结果一致，强调了即使在接受再手术的背景下，联合治疗策略仍具有潜在获益。此外，研究提示，由遗传生物标志物和临床因素界定的特定患者亚组可能从再照射中获益更多。这些发现凸显了进一步研究以确认结果并细化标准、识别最可能从再照射获益的患者的必要性。