接受Trastuzumab Deruxtecan（T?DXd，抗HER2抗体偶联药物）治疗的转移性乳腺癌患者的头皮冷却（Scalp Cooling，SC）结局

《ESMO Open》：Scalp cooling outcomes in patients receiving trastuzumab deruxtecan for metastatic breast cancer☆

　　

背景（Background）：Trastuzumab deruxtecan（T?DXd，抗HER2抗体偶联药物）改善了众多转移性乳腺癌（Metastatic Breast Cancer，MBC）患者的预后，但其可引起脱发（Alopecia），而关于头皮冷却（Scalp Cooling，SC）用于预防T?DXd所致脱发的有效性数据有限。患者与方法（Patients and methods）：本研究为一项前瞻性Ⅱ期试验，评估接受T?DXd治疗的MBC患者使用SC的有效性。研究于Dana?Farber癌症研究所开展，纳入基线无脱发的MBC患者并接受T?DXd治疗，受试者自主选择Paxman头皮冷却系统SC组或无SC组。主要终点为脱发发生率，定义为在第3周期第1天、第5周期第1天或治疗结束时（以先发生者为准）由当地评估的常用不良事件术语标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE v5.0）≥1级脱发。结果（Results）：40例可评估患者中，33例（82.5％）[SC组18例（90％），非SC组15例（75％）]发生CTCAE v5.0 ≥1级脱发，组间差异无统计学意义（P＝0.41）。两组2级脱发率相同（均为55％）。集中影像评审显示两组间≥1级（P＝1.00）及2级脱发（P＝0.33）差异均无统计学意义。2级脱发是SC中止的主要原因（45％）。SC组至2级脱发的中位时间为2.76个月[95％置信区间（Confidence Interval，CI）1.64–NA]，非SC组为4.60个月（95％ CI 2.53–NA）（P＝0.7）。结论（Conclusions）：接受T?DXd治疗时SC未能降低脱发发生率。样本量小及未随机分组可能限制结果解读。尚需进一步研究以改善抗体偶联药物治疗期间SC的有效性。

论文解读：接受Trastuzumab Deruxtecan治疗的转移性乳腺癌患者的头皮冷却（Scalp Cooling）结局

研究背景

化疗诱导的脱发（Chemotherapy?Induced Alopecia，CIA）是乳腺癌患者最常见且造成显著心理创伤的不良事件之一。传统细胞毒性化疗如紫杉类（taxanes）和蒽环类（anthracyclines）均可引起CIA，其中头皮冷却（Scalp Cooling，SC；通过低温引起头皮血管收缩降低毛囊对化疗药物的摄取，并降低毛囊细胞代谢活性从而减轻脱发）已被证实对紫杉类化疗有一定保护作用（发保留率约59％～78％），但对蒽环类效果较差（约16％～40％～45％）。Trastuzumab deruxtecan（T?DXd；也称DS?8201，抗HER2抗体偶联药物〔Antibody?Drug Conjugate，ADC〕，由抗HER2单克隆抗体trastuzumab通过可裂解四肽连接子偶联拓扑异构酶Ⅰ抑制剂deruxtecan〔DXd〕，药物抗体比〔Drug?to?Antibody Ratio，DAR〕为8∶1）在DESTINY?Breast系列临床试验中报道≥1级脱发发生率为29％～48％，严重影响患者治疗体验与依从性。然而迄今为止尚无研究评估SC对T?DXd所致脱发的预防作用，因此研究人员（S.M. Tolaney等，Dana?Farber Cancer Institute）开展了此项前瞻性Ⅱ期试验，其结果发表于《ESMO Open》。

研究方法概述

本研究为前瞻性、开放标签、Ⅱ期临床试验（NCT04986579），在Dana?Farber癌症研究所纳入基线无脱发、拟起始T?DXd治疗的转移性乳腺癌（MBC）患者，排除头皮转移及SC禁忌证（冷凝集素病、寒冷性荨麻疹、狼疮等）。受试者自愿选择入SC组（使用Paxman Scalp Cooling System，每次T?DXd给药同步行SC，考虑到T?DXd长半衰期设定术后冷却90分钟）或非SC组。主要终点为至首次发生CTCAE（Common Terminology Criteria for Adverse Events）v5.0 ≥1级脱发的时间点（第3周期第1天、第5周期第1天或治疗结束，取最早）。次要终点包括采用化疗诱导脱发痛苦量表（Chemotherapy?Induced Alopecia Distress Scale，CADS）和身体意象量表（Body Image Scale，BIS）评估生活质量。由两名对分组设盲的皮肤科医师进行集中影像评审，按CTCAE v5.0判定脱发分级（>50％毛发丢失为2级）。统计分析采用Fisher精确检验比较组间脱发率，Log?rank检验比较至脱发发生时间，Wilcoxon秩和检验及Wilcoxon符号秩检验分析生活质量评分变化。原计划每臂20例以提供80％检验效能检测脱发率降低28％。

研究结果

Patient characteristics（患者特征）

共纳入40例可评估患者（SC组与非SC组各20例），SC组中位年龄55岁，非SC组63岁（P＜0.001），其余基线人口学及疾病特征（种族、HR/HER2状态、既往转移阶段化疗/内分泌治疗/CDK4/6抑制剂使用、既往SC经历）组间均衡无显著差异（P＞0.05）。

Efficacy of SC（头皮冷却的有效性）

局部评估显示总人群82.5％（33/40）发生CTCAE v5.0 ≥1级脱发，SC组90％（18/20）vs非SC组75％（15/20），差异无统计学意义（P＝0.41）。2级脱发率两组均为55％（SC组11例，非SC组11例），1级脱发率分别为35％和20％。集中影像评审结果亦无组间差异：≥1级脱发P＝1.00，2级脱发P＝0.33。2级脱发是导致SC中止的最主要原因（9/20例，45％）。至发生2级脱发的中位时间SC组为2.76个月（95％ CI 1.64–NA），非SC组为4.60个月（95％ CI 2.53–NA），组间比较P＝0.70，无统计学差异。

Safety of SC（头皮冷却的安全性）

SC相关不良事件仅3例，分别为恶心（5％）、皮肤硬结（5％）、头晕（5％），均为1级，未见严重不良事件。

Quality of life（生活质量）

CADS与BIS评分在两组各时间点均无统计学差异（P＞0.05）。SC组内CADS评分在C5D1（中位9.00 vs基线3.50，P＝0.03）及EOT（中位11.5 vs基线3.50，P＝0.02）较基线升高；BIS评分在C5D1（中位9.00 vs基线3.00，P＝0.01）及EOT（中位11.5 vs基线3.00，P＝0.03）较基线升高。非SC组CADS评分在C3D1较基线升高（P＝0.04）。既往是否接受过CDK4/6抑制剂、化疗、内分泌治疗或SC对CADS/BIS评分分布无影响，仅曾接受CDK4/6抑制剂者在EOT时BIS评分较低（中位4.00 vs 12.50，P＝0.03）。

讨论与结论

研究人员讨论指出，SC预防CIA的机制为低温致头皮血管收缩减少化疗药进入毛囊细胞，同时降低毛囊细胞代谢活性从而减少分裂期细胞受损伤。紫杉类通过抑制微管解聚阻断细胞分裂，SC降低代谢后可明显减轻其损伤；而T?DXd载荷DXd为拓扑异构酶Ⅰ（Topoisomerase Ⅰ，TOP1）抑制剂，直接稳定TOP1?DNA可切割复合物致DNA损伤，且T?DXd终末半衰期约5.5～6天远长于蒽环类药物（20～48小时），SC术后头皮复温后仍有长时间药物暴露，可能是SC对其无效的重要机制原因。本研究发现SC使用Paxman系统在T?DXd治疗的MBC患者中未能降低≥1级或2级脱发发生率，与历史大型随机SCALP试验中SC对紫杉类有效的结果形成对比，提示ADC（尤其是TOP1抑制剂载荷ADC）所致脱发可能不受现行SC方案保护。研究局限性包括样本量较小及非随机分组设计。研究人员结论为：使用Trastuzumab deruxtecan（T?DXd）治疗期间应用头皮冷却（Scalp Cooling，SC）未能降低脱发发生率。样本量小及缺乏随机分组可能限制了结果的解读。尚需进一步研究以明确并改善抗体偶联药物（Antibody?Drug Conjugate，ADC）治疗中SC的有效性。