《Food Bioscience》：Metabolically Guided Reconstruction of a Urolithin Mixture from Dietary Ellagic Acid Alleviates Experimental Colitis
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谢志科|戴先军|游嘉欣|姚振涛|肖梦丹|黄世文|刘青|阮正中国南昌大学营养研究所食品科学与资源国家重点实验室，南昌330047摘要膳食中的鞣花酸（EA）通过肠道微生物群代谢生成尿石素（Uros），这些尿石素具有抗炎潜力。然而，大多数研究仅关注Uro-A，而忽略了体内生成的尿石素的
谢志科|戴先军|游嘉欣|姚振涛|肖梦丹|黄世文|刘青|阮正
中国南昌大学营养研究所食品科学与资源国家重点实验室，南昌330047
摘要
膳食中的鞣花酸（EA）通过肠道微生物群代谢生成尿石素（Uros），这些尿石素具有抗炎潜力。然而，大多数研究仅关注Uro-A，而忽略了体内生成的尿石素的生理多样性。为了捕捉这种多样性，我们通过模拟经鞣花酸处理的大鼠体内Uro-M5、Uro-M6、Uro-C和Uro-A的相对比例，重建了一种代谢引导的尿石素混合物（Mix-UA）。对照混合物（Mix-U0）仅包含Uro-M5和Uro-M6，反映了Uro-A无效个体的代谢谱型（代谢型0）。在体外实验中，Mix-UA能够减轻巨噬细胞中的脂多糖诱导的炎症反应和氧化应激。在2,4,6-三硝基苯磺酸诱导的结肠炎模型中，Mix-UA降低了疾病严重程度，改善了结肠结构，并抑制了全身炎症。其机制在于增强了上皮屏障的恢复，并增加了微生物群产生的发酵代谢物。此外，Mix-UA还与肠道微生物群的重塑有关，其中有益菌群如Muribaculaceae增多，并部分纠正了色氨酸和胆汁酸相关的代谢紊乱。值得注意的是，Mix-UA的表现始终优于Uro-A、EA和Mix-U0。这些发现表明，基于代谢型的尿石素混合物可能比单一尿石素更有效地缓解肠道炎症。
引言
炎症性肠病（IBD），包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，其特征是反复发作的肠道炎症和进行性的组织损伤，导致腹痛、腹泻和营养不良等症状（Su等人，2025；Wang等人，2024）。尽管生物疗法有所进展，但由于初始反应不佳、疗效丧失或不耐受，许多患者仍无法获得持久的治疗效果，这突显了需要替代治疗策略的必要性（Li等人，2022）。新兴证据表明，肠道微生物群及其衍生的代谢物对肠道稳态和黏膜免疫具有关键调节作用（Nishida等人，2018）。这种微生物群-代谢物轴的破坏——表现为微生物组成和代谢能力的改变——是驱动IBD发病和进展的关键病理机制（Gilliland等人，2024；Wang等人，2024）。
以往尝试调节IBD中的肠道微生物群的方法包括饮食干预和益生菌疗法，但由于个体间差异以及外源菌株的植入效果不佳，其疗效并不一致（Quiroga-Centeno等人，2025）。这些局限性表明，需要一种能够绕过个体微生物差异并直接提供完整生理相关生物活性代谢物谱的策略。膳食多酚因其调节免疫和肠道微生物功能的潜力而受到广泛关注（Rudrapal等人，2022）。鞣花酸（EA）存在于石榴、浆果、草莓、红葡萄和坚果等多种水果中，已显示出显著的抗炎作用和减轻氧化损伤的能力（Debnath等人，2020；Leng等人，2025）。然而，EA的生物活性高度依赖于其被肠道微生物群转化为一组称为尿石素（Uros）的代谢物（Zhang等人，2023）。这种依赖微生物群的转化在个体间存在显著差异，形成了不同的“尿石素代谢型”（UMs）（Tomás-Barberán等人，2017）。值得注意的是，被归类为UM-A的个体——能够高效将EA转化为最终生物活性代谢物Uro-A的个体——在流行病学和临床观察中显示出更明显的健康益处，而无法产生Uro-A的UM-0个体对EA的反应有限（Cortés-Martín等人，2019；García-Villalba等人，2022；Selma等人，2018）。
大量的临床前证据表明，Uro-A具有抗炎、抗氧化和保护上皮屏障的作用，这突显了其在缓解肠道炎症疾病中的重要性（Hua等人，2024；Ma等人，2023）。然而，目前的研究主要集中在纯化的Uro-A上，忽视了一个关键的生理方面：被归类为UM-A的个体并不会单独产生Uro-A。实际上，EA被肠道微生物群转化为多种尿石素中间体，如Uro-M5、Uro-M6和Uro-C，这反映了一个动态且逐步的代谢过程，而不仅仅是一个最终产物（Cortés-Martín等人，2020）。迄今为止，关于Uro-M5、Uro-M6或Uro-C在IBD中的作用的研究非常有限。唯一的相关报告指出，Uro-C可以部分抑制RAW 264.7小鼠巨噬细胞中的脂多糖（LPS）诱导的炎症（Piwowarski等人，2015），但这些中间体在肠道炎症和结肠炎模型中的重要性尚未得到探索。因此，这些中间代谢物的作用是一个研究不足的领域。这提出了一个重要问题：是否应该将EA的缓解潜力完全归因于Uro-A，还是应该考虑整个UM-A代谢物谱的综合作用？解决这一知识空白对于设计有效的饮食干预措施至关重要，这些措施需要考虑微生物代谢型。
在这里，我们表征了大鼠体内EA的代谢谱，并定量定义了其生理生成的尿石素代谢物的比例组成。利用UM-A个体中观察到的主要尿石素组成，我们通过结合商业标准的Uro-M5、Uro-M6、Uro-C和Uro-A，重建了一种UM-A型混合尿石素制剂（Mix-UA）。随后在2,4,6-三硝基苯磺酸（TNBS）诱导的结肠炎模型中评估了Mix-UA的缓解潜力，该模型模拟了类似克罗恩病的关键病理和免疫特征（Fan等人，2024；J. Xu等人，2022）。为了全面评估其作用，将Mix-UA与EA、Uro-A和UM-0型混合物（Mix-U0）进行了系统比较。综合评估包括测量结肠炎严重程度、上皮屏障完整性、全身和黏膜氧化应激、肠道微生物组成以及宿主代谢反应。这项研究提供了机制上的见解，探讨了完整的UM-A代谢谱是否在类似克罗恩病的结肠炎背景下比单独的Uro-A具有更显著的缓解效果。
部分摘录
材料
鞣花酸（EA）和所有尿石素标准品均来自四川恒诚致远生物技术有限公司（中国四川）。大肠杆菌 O111:B4来源的LPS由Sigma-Aldrich（美国密苏里州圣路易斯）提供。定量实时PCR（qPCR）使用SYBR Green Premix Pro Taq HS qPCR试剂盒（Accurate Biotechnology（湖南）有限公司，长沙）进行。细胞计数试剂盒-8（CCK-8）、活性氧（ROS）检测试剂盒、4′,6-二氨基-2-苯基吲哚（DAPI）、荧光异硫氰酸酯
UM-A大鼠中EA和尿石素生成的代谢特征
为了建立重建尿石素混合物的生理基础，我们量化了大鼠体内EA的代谢输出，因为大鼠适合进行连续粪便采样，并已被广泛验证为研究EA生物转化的模型（García-Villalba等人，2022；Iglesias-Aguirre等人，2023；Xian等人，2023）。如实验设计所示（图1A），大鼠在代谢物评估前接受了3天的EA处理。
讨论
本研究探讨了鞣花单宁研究中的一个基本问题，即肠道微生物群衍生的完整尿石素谱是否比单一终末代谢物Uro-A具有更广泛的生物学益处。通过重建大鼠的UM-A代谢谱，我们生成了Mix-UA，其中包含了Uro-A以及上游中间体Uro-M5、Uro-M6和Uro-C，反映了UM-A代谢型中的生理比例（García-Villalba等人，2022；Xie等人，
CRediT作者贡献声明
戴先军：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，可视化，软件，方法学，研究。游嘉欣：软件，方法学，研究。姚振涛：方法学，研究。肖梦丹：方法学。黄世文：方法学。刘青：软件。阮正：撰写 – 审稿与编辑，监督，资源，项目管理，资金获取，概念化。谢志科：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，可视化，
Xie等人，2025；Xu等人，2022；Zhang等人，2023。
利益冲突声明
? 作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
致谢
本工作得到了中国江西省重点研发计划（编号20252BCF320002）和食品科学与技术国家重点实验室的研究项目（SKLF-KF-202217）的支持。
