益生菌曲乳杆菌（Latilactobacillus curvatus）和植物乳杆菌（Lactiplantibacillus plantarum）对2型糖尿病的改善作用：通过调节肠道微生物群、短链脂肪酸（SCFAs）以及PI3K/AKT信号通路实现

《Food Bioscience》：Amelioration of type 2 diabetes by probiotic Latilactobacillus curvatus and Lactiplantibacillus plantarum: mediated by modulation of gut microbiota, SCFAs, and the PI3K/AKT signaling axis

　　

张书阳|程新宇|陈丽萍|王永忠

安徽大学生命科学与医学工程学院，中国合肥230601

摘要

2型糖尿病与肠道菌群失衡密切相关。来自食品的益生菌是很有前景的天然干预方法。然而，不同菌株的相对调节作用及其潜在机制仍不清楚。在这项研究中，使用了两种来自食品的益生菌菌株Latilactobacillus curvatus和Lactiplantibacillus plantarum，单独或联合使用，来干预由链脲佐菌素/高脂饮食引起的2型糖尿病小鼠以及由酒精引起的高血糖小鼠。结果表明，益生菌治疗可以有效改善高血糖、胰岛素抵抗、脂质代谢紊乱和肝脏组织损伤，恢复肠道微生物多样性和微生物群落结构，增加粪便中的短链脂肪酸水平，上调肝脏中与胰岛素信号传导相关的基因表达，并减轻炎症反应。此外，这两种菌株在体外表现出协同的生物膜形成能力。另外，这些益生菌还能恢复酒精暴露小鼠肝脏中的酒精脱氢酶活性。总之，Latilactobacillus curvatus和Lactiplantibacillus plantarum可以通过调节肠道微生物群-丁酸-胰岛素信号通路来缓解宿主的代谢功能障碍。它们的联合应用显示出更好的干预效果，为将其作为辅助膳食剂来改善2型糖尿病提供了可靠的理论依据。

引言

2型糖尿病（T2DM）是一种普遍的全球性代谢流行病（He等人，2025年），其特征是胰岛素抵抗（Huang等人，2025年）、相对胰岛素缺乏（Chen等人，2025年）和进行性β细胞功能障碍（Rachdaoui，2020年）的复杂相互作用。其发病机制超出了经典的内分泌紊乱（Sharma等人，2022年），与慢性低度炎症（Ahmadabady等人，2021年）、肝脂肪变性和严重改变的肠道生态系统（Barchetta，2023年）密切相关。尽管当前的管理策略在某种程度上有效，但经常遇到局限性，包括不良反应（Dai等人，2018年）、患者依从性挑战以及无法改变疾病进展的问题，这突显了基于机制理解的补充干预措施的迫切需求（Palomer等人，2018年）。

人体胃肠道栖息着庞大而动态的微生物群落（Cameron & Takáts，2018年），统称为肠道微生物群（Khan等人，2021年），现在被认为是一个关键的内分泌和代谢器官。在2型糖尿病中，观察到肠道菌群失调的状态，表现为微生物多样性降低（Wang等人，2025年）、主要细菌门类的比例改变（Serban等人，2023年）以及有益菌类的减少（Alqahtani，2025年）。这种菌群失调不仅是一个旁观者，而且是疾病病理生理学的积极参与者（Kapralou等人，2025年）。它可能损害肠道屏障的完整性（Thaiss等人，2018年），导致代谢性内毒素血症（Huang等人，2024年），并减少关键微生物代谢产物的产生（Tan等人，2023年），如短链脂肪酸（SCFAs）（Li等人，2018年）。SCFAs，包括乙酸、丙酸和丁酸，对于维持葡萄糖稳态、增强胰岛素敏感性和发挥抗炎作用至关重要（Ban等人，2023年）。因此，旨在恢复有益肠道微生物群的治疗策略已成为代谢疾病管理的一个有前景的前沿（Barone等人，2021年）。

在这些策略中，益生菌补充剂——即给予宿主健康益处的活微生物——引起了显著的科学兴趣（Cohen，2018年）。特定的乳杆菌和双歧杆菌菌株在临床前和临床环境中显示出改善血糖控制和脂质谱的潜力（Eckstein等人，2019年；Viana等人，2025年）。其假设的机制是多方面的，包括竞争性排除病原体（Knipe等人，2021年）、增强肠道上皮屏障（Novotny-Nu?ez等人，2023年）、调节局部和全身免疫反应（Laplanche等人，2025年）以及与宿主细胞的直接酶促或信号相互作用（Molina-Tijeras等人，2019年）。然而，特定益生菌菌株发挥全身代谢作用的具体分子途径，特别是它们同时针对多个器官和病因的能力，尚未完全阐明（Dimidi等人，2017年）。此外，不同益生菌菌株的比较疗效和机制差异，尤其是那些从传统发酵食品中分离出的菌株，需要进一步研究（Kostelac等人，2023年）。

越来越多的研究证实Lactiplantibacillus plantarum具有有益的抗糖尿病和调节脂质的作用（El-Dein等人，2025年）。然而，大多数现有研究主要集中在单一菌株的应用上，而对不同乳酸菌株之间的功能差异关注较少。此外，大多数复合益生菌制剂是通过简单的物理混合制备的，很少有研究探讨预培养是否可以调节菌株间的代谢相互作用以增强整体疗效。越来越多的证据表明，IRS-1/PI3K/AKT信号通路是维持体内葡萄糖代谢稳态和胰岛素敏感性的核心调节级联反应（Lee & Pyo，2022年）。其适当的激活有助于外周葡萄糖的摄取和利用，抑制过度的肝脏糖异生，并缓解胰岛素抵抗，因此是2型糖尿病及相关糖脂代谢紊乱的重要治疗靶点（Feng等人，2024年）。尽管许多研究表明各种益生菌菌株可以通过调节PI3K/AKT信号轴来缓解代谢功能障碍，但大多数现有研究仅限于单一菌株的干预，很少有系统地比较不同乳酸菌对该通路的调节差异。同时，肠道微生物群组成变化、微生物短链脂肪酸代谢和PI3K/AKT通路激活之间的内在相关性尚未完全阐明。总体而言，仍缺乏足够的证据将有机体水平的初步表型改善与肝脏信号通路和肠道菌群重塑的深入调节联系起来，这迫切需要进一步深入研究。

针对上述研究不足，本研究首先比较了Latilactobacillus curvatus和Lactiplantibacillus plantarum的体外生理特性和功能差异。在此基础上，我们进一步确认适当的共培养可以促进菌株间的物质交换和适应性调节，从而优化整体益生菌功能。通过建立STZ/HFD诱导的2型糖尿病模型和慢性酒精诱导的代谢功能障碍模型，我们进一步区分了它们对不同病因引起的高血糖的干预特性。结合在C. elegans中的初步疗效筛选和在小鼠中的深入机制验证，本研究不仅阐明了肠道菌群-微生物代谢产物-肝脏胰岛素信号调节轴，还为应用食品来源的益生菌改善不同类型的糖脂代谢疾病提供了新的理论基础和优化策略。

章节片段

细菌菌株的制备

Latilactobacillus curvatus HMPM1403C（Lc）和Lactiplantibacillus plantarum HMPM1006C（Lp）分别从发酵食品（腌制辣椒和泡菜）样本中分离得到。这两种菌株目前保存在安徽大学生命科学与医学工程学院的实验室中。所选菌株通过16S rRNA基因测序进行鉴定，该测序由General Biosystems (Anhui) Co., Ltd（中国滁州）公司完成。使用通用rRNA基因引物

Latilactobacillus curvatus和Lactiplantibacillus plantarum的体外降血糖、降脂和抗氧化活性

首先评估了潜在的抗糖尿病活性。这两种菌株都对α-葡萄糖苷酶表现出显著的抑制作用，α-葡萄糖苷酶是小肠中负责碳水化合物消化的关键酶。如表1所示，在相同的OD600下，Lc对α-葡萄糖苷酶的抑制率为72.62 ± 0.14%，Lp对α-葡萄糖苷酶的抑制率为99.87 ± 1.02%。同样，Lc对α-淀粉酶的抑制率为66.08 ± 0.92%，Lp对α-淀粉酶的抑制率为71.65 ± 1.66%。此外，

讨论

全球代谢综合征发病率的上升（Dhondge等人，2024年），包括胰岛素缺乏型糖尿病和乙醇诱导的肝代谢疾病等多种病理，需要创新的干预范式。本研究系统地阐明了两种来自食品的益生菌菌株Latilactobacillus curvatus（Lc）和Lactiplantibacillus plantarum（Lp）通过两种不同的病理模型对糖脂代谢紊乱的调节作用，即STZ/HFD诱导的

结论

总之，这项多模型研究表明，Lc（HMPM1403C）和Lp（HMPM1006C）具有显著的降糖效果。单独和联合使用益生菌干预均能有效改善由饮食和毒性压力引起的的高血糖和胰岛素抵抗。其对血糖控制的有益影响主要通过一个保守的肠道-胰岛轴机制介导。益生菌重塑了肠道微生物群，增加了SCFAs的产生，并

CRediT作者贡献声明

陈丽萍：写作——审阅与编辑、资源管理、项目协调、资金获取。王永忠：可视化、监督、资源管理、项目协调、研究、概念化。张书阳：写作——审阅与编辑、原始草稿撰写、方法学、数据分析。程新宇：写作——审阅与编辑、方法学

数据可用性

本研究中使用和/或分析的数据集将在合理请求下由相应作者提供。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文报告工作的竞争性财务利益或个人关系。

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