《Free Radical Biology and Medicine》：Thiomyristoyl Promotes Type 2 Diabetic Wound Healing and Inhibits Scarring via the PPARγ/Sirt3/SOD2 Axis
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作者：葛秀玉、叶子月、秦浩志、袁超超、韩一翔、高颖、沈颖、储薇薇、徐静单位：安徽蚌埠医学院第一附属医院整形外科与烧伤科，中国蚌埠233000摘要成纤维细胞在伤口愈合过程中起着至关重要的作用。然而，在糖尿病条件下，它们的功能常常受损并发生纤维化，从而导致愈合过程受阻。目前针对成纤维
作者：葛秀玉、叶子月、秦浩志、袁超超、韩一翔、高颖、沈颖、储薇薇、徐静
单位：安徽蚌埠医学院第一附属医院整形外科与烧伤科，中国蚌埠233000
摘要
成纤维细胞在伤口愈合过程中起着至关重要的作用。然而，在糖尿病条件下，它们的功能常常受损并发生纤维化，从而导致愈合过程受阻。目前针对成纤维细胞功能障碍的有效干预措施仍然有限。通过对小分子的初步筛选，我们选择了具有增强细胞可塑性和抗纤维化特性的Thiomyristoyl（TM）来研究其在2型糖尿病伤口愈合过程中的作用机制。实验结果表明，糖尿病小鼠的伤口愈合速度较慢，同时伴有细胞增殖减少和显著的纤维化现象。在高葡萄糖环境下，小鼠真皮成纤维细胞（MDFs）的存活率、增殖能力和迁移能力均下降，并伴有活性氧（ROS）的过度积累。TM干预有效恢复了MDFs的多向分化潜能，并改善了上述细胞功能障碍。转录组分析及相关实验表明，TM通过PPARγ信号通路上调SIRT3的表达，降低了超氧化物歧化酶2（SOD2）的乙酰化水平，从而减轻了氧化应激并抑制了与纤维化相关的蛋白质表达。利用TM激活PPARγ/Sirt3/SOD2轴可能为糖尿病伤口的治疗提供新的靶点。
引言
糖尿病（DM）是一种慢性代谢性疾病，已成为全球主要的公共卫生问题。根据国际糖尿病联合会第11版地图集的数据，2024年全球20-79岁成年人中约有5.89亿人患有糖尿病。预计到2050年，糖尿病患者人数将增加到8.53亿（1）。糖尿病的常见并发症之一是糖尿病伤口，其中糖尿病足溃疡尤为严重（2）。在慢性高血糖状态下，这些皮肤损伤会导致伤口收缩能力减弱和血液供应不足，从而延缓愈合过程，增加感染风险，最终使整个伤口愈合过程变得复杂（3）。
皮肤作为人体的主要外部保护屏障，是组织损伤最常见的部位。受伤后，皮肤会启动复杂的伤口修复机制，涉及多种细胞类型、细胞因子和分子介质。其中，真皮成纤维细胞在伤口愈合过程中起着关键作用（4）。它们不仅参与伤口收缩和胶原蛋白合成，还在组织重塑和血管生成中发挥重要作用（5）。在伤口修复的不同阶段，成纤维细胞通过分泌细胞因子和生长因子来调节炎症反应并促进组织再生，但其功能障碍可能导致愈合延迟或纤维化（6）。在糖尿病患者中，高葡萄糖（HG）环境会影响成纤维细胞的功能，导致其增殖和迁移能力下降，从而影响伤口愈合（7）。研究表明，糖尿病患者的成纤维细胞在高葡萄糖条件下表现出异常的细胞信号传导，这种异常可能影响成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化，进而影响细胞外基质（ECM）的生成和组织修复（8）。真皮干细胞（DSCs），也称为皮肤来源的前体细胞（SKPs），主要存在于真皮乳头和真皮鞘中。这些细胞具有类似胚胎神经嵴细胞的特性，具有自我复制、增殖和多向分化的潜力，是参与组织修复和多种器官缺陷治疗的最重要细胞类型之一，被誉为人体的“种子细胞”（9）。最近的研究数据证实，细胞重编程技术可以使分化细胞恢复干细胞的再生能力，为将成纤维细胞转化为类似真皮干细胞的细胞提供了新的希望，从而完全修复糖尿病伤口（10）。
小分子化合物的核心优势在于其低分子量（通常<900道尔顿）、易于化学修饰、良好的膜通透性和可逆性（11）。这些特性使它们能够精确地靶向细胞内信号节点，克服生物大分子的局限性，如免疫原性低、稳定性差、递送效率低等问题。在细胞重编程领域，小分子化合物可以调节表观遗传景观。例如，组蛋白去乙酰化酶抑制剂TSA（三苯甲基磺酰）可以调节Fusarium graminearum中的tri5基因表达，从而改变三萜霉菌毒素的产生，并激活特定的信号通路（12）。Wnt激动剂CHIR99021在诱导鸡胚胎成纤维细胞多能干细胞（iPSCs）的重编程中起着重要作用（13），促使体细胞进入多能状态甚至实现跨谱系转分化。例如，Wang等人使用六种小分子化合物成功将大鼠成纤维细胞重编程为诱导神经元（14）。这种化学重编程策略为伤口修复提供了新的细胞来源。
在小分子化合物治疗糖尿病伤口方面，它们显示出显著的优势。它们通过多种机制促进伤口愈合，如抑制炎症反应、减轻氧化应激和促进血管生成（15, 16, 17, 18）。例如，去铁胺等小分子药物可以有效促进糖尿病伤口愈合（19）。此外，如缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）稳定剂等小分子化合物通过抑制von Hippel-Lindau（VHL）-HIF-1α结合并增加HIF-1α表达来促进糖尿病伤口愈合（20, 21）。尽管TM（Thiomyristoyl）具有广泛的抗癌活性，但其抗炎作用机制尚不明确。Xu等人证明，TM通过阻止Th17细胞分化并抑制Sirt2诱导的代谢重编程来缓解结肠炎（22）。
在本研究中，我们探讨了小分子化合物TM在糖尿病伤口愈合过程中的作用及其潜在的分子机制。通过一系列体内和体外实验，我们发现TM不仅可以增加PPARγ的表达、增强Sirt3的表达、降低SOD2的乙酰化水平、减轻真皮成纤维细胞的氧化应激并抑制纤维化过程，从而加速糖尿病伤口的修复，还可以赋予真皮成纤维细胞干细胞性质和多向分化潜能。这些发现不仅揭示了TM在组织修复中的双重机制，还为慢性糖尿病伤口的临床治疗提供了新的理论基础和潜在干预策略。
章节片段
化学物质和试剂
TM购自MedChemExpress。通过将10毫克TM溶解在1.7187毫升二甲基亚砜（DMSO）中制备了浓度为10毫摩尔的储备溶液。用于体内给药时，TM被配制成1.25毫克/毫升的工作溶液，溶剂混合物包含5% DMSO、40% PEG 300、5% Tween 80和50% 生理盐水。此外，罗格列酮（RG，PPARγ激动剂）、GW9662（GW，PPARγ抑制剂）、2-APQC（Sirt3激动剂）和3-TYP（Sirt3抑制剂）也来自相同来源
糖尿病小鼠的伤口愈合能力受损
为了探究糖尿病小鼠伤口愈合延迟的可能机制，我们使用STZ诱导了T2DM模型。在小鼠背部皮肤上制造了一个直径为6毫米的全层皮肤损伤以模拟伤口。首先评估了糖尿病对伤口闭合率的影响，发现与健康组相比，糖尿病小鼠的伤口愈合明显延迟。手术后的第10天，健康组的伤口基本愈合完毕，而
讨论
过氧化物酶体增殖激活受体（PPARs）是一类由配体激活的核激素受体超家族成员（30）。它们通过与特定DNA序列结合来启动目标基因的转录，从而在多种生理过程中发挥作用。PPAR有三种亚型：PPARα、PPARβ/δ和PPARγ。这些亚型由不同的基因编码，在不同组织中表现出不同的表达模式。PPARγ已被广泛认为与
结论
本研究表明，TM显著增强了MDFs的增殖和迁移能力，并降低了COL1和α-SMA的表达，表明其具有抑制纤维化表型的能力。同时，TM还能增强成熟成纤维细胞的可塑性，使其获得类似干细胞的特性，表现为多向分化潜能的提高。在T2DM小鼠模型中，TM治疗显著加速了伤口愈合速度
CRediT作者贡献声明
袁超超：方法学研究。韩一翔：方法学研究。叶子月：数据整理。秦浩志：数据整理。葛秀玉：初稿撰写及方法学研究。储薇薇：撰写、审稿与编辑、资金申请。徐静：监督与资源协调。高颖：方法学研究。沈颖：监督
动物伦理
本动物实验方案已获得安徽省蚌埠医学院动物伦理委员会的批准（伦理编号：752[2025]）。
资助
本研究得到了安徽省自然科学基金（编号：2408085MH236）、安徽省教育委员会自然科学研究项目（编号：2024AH051245；2023AH051935）、安徽省健康研究计划（编号：AHWJ2024Aa10022；AHWJ2023A30127；AHWJ2023A20228）以及蚌埠医学院自然科学项目（编号：2023byzd054）的支持。
所有作者均已审阅并批准了投稿。作者声明没有利益冲突。
