Nature子刊：现实的细胞条件使以前被驳回的候选药物复活

一种曾经被认为无效的药物突然起作用了——科学家们在模拟人体的更现实的条件下对其进行了测试。

　　

在这项令人惊讶的新发现中，西北大学的科学家发现了药物行为的一个隐藏规律。一种药物的效果会根据我们细胞内的情况发生巨大变化。

在这项新研究中，科学家们发现人类生物学的两个基本特征——体温和细胞内钙水平——可以改变药物与靶标的相互作用，有时甚至完全改变药物的效果。

这些发现可以帮助解释为什么一些候选药物在早期的实验室测试中看起来很有希望，但在开发后期却失败了。他们还可以指出一种更聪明的方法来设计更有效的药物，减少不必要的副作用。

这项研究将于6月9日发表在《自然结构与分子生物学》杂志上。

他们是西北大学温伯格文理学院的分子生物科学教授、西北大学范伯格医学院的药理学教授和西北大学生命过程化学研究所的成员。胡金红是他们实验室的博士后，也是这项研究的第一作者。

击中一个变形的目标

在早期的评估中，研究人员通常在简化的实验室条件下测试药物——通常是在室温和人工化学环境中，这些环境不一定反映人体内的实际情况。

但蛋白质是动态的、可变形的分子。它们的结构会随着周围环境的变化而变化，包括温度和钙等化学信号。由于药物通常通过与蛋白质结合而起作用，即使是很小的结构变化也会极大地改变药物的工作能力。换句话说，如果蛋白质改变了形状，药物的效果也会改变。

为了更好地理解这种联系，西北大学的研究小组专注于TRPM4，这是一种参与心律、免疫反应和其他基本生物功能的蛋白质通道。他们在表达TRPM4通道的细胞上测试了一种小合成分子氧化三苯基膦（TPPO）。

在简化条件下的实验室测试中，TPPO表现为失活，对TRPM4没有影响。但是，当西北大学的研究小组在体温（37摄氏度/ 98.6华氏度）和实际的钙水平下对其进行测试时，这种被认为不活跃的化合物有力地激活了TRPM4通道。

“这完全颠覆了我们自以为知道的东西。这表明我们可能忽视了重要的候选药物，仅仅是因为我们没有在合适的条件下对它们进行测试。”西北大学范伯格医学院药理学教授Juan Du说。

一个分子，相反的效果

在另一组实验中，研究小组发现了另一个惊喜。这一次，研究人员测试了一种叫做Necrocide-1 （NC1）的化合物，这种化合物已知可以激活TRPM4。在低钙水平下，NC1的行为与预期一致，打开了蛋白质通道。但当钙含量增加时——当细胞受到压力、受伤或患病时，钙含量往往会增加——相同的分子基本上失去了作用。

简单地说：细胞的内部环境决定了药物是否起作用。

他说：“这告诉我们，药物行为不是固定的。”相同的分子可以根据不同的生物环境表现出不同的行为。

为了更好地理解为什么会发生这种情况，杜教授和他们的团队使用了低温电子显微镜，这是一种强大的成像技术，可以在接近原子的分辨率下观察蛋白质。研究小组发现，TRPM4含有一个灵活的药物结合区域，该区域会根据温度和钙水平改变形状。这些形状的变化决定了哪些化合物可以与蛋白质结合，以及当它们结合时发生了什么。

Juan Du说：“这些结构准确地显示了环境是如何重塑装订袋的。”“即使温度或钙的微小变化也会改变药物与蛋白质的相互作用。”

走向更智能的疗法

这项工作指向了一个新概念，Lü和Du称之为“环境意识药理学”。科学家们可以开发出只在疾病条件下起作用的疗法，而不是设计出在身体各处都有相同作用的药物。例如，一种药物只能在钙含量异常高的受压或受损细胞内激活。这可以使治疗更加精确，同时减少不良副作用。

根据Lü和Du的说法，他们研究的意义应该远远超出TRPM4。如果温度和细胞化学可以显著改变一个药物靶标，那么类似的隐藏效应可能存在于许多其他药物中。

“这项工作强调了我们如何研究生物学和开发治疗方法中缺失的一个方面，通过将生理条件重新纳入考虑范围，我们可以更好地了解蛋白质的功能，以及如何有效地靶向它们。”