综述：打破子宫内膜异位症与中风之间的关联：基于病变的氢凝胶技术对血栓炎症网络的重新编程

《International Immunopharmacology》：Breaking the endometriosis–stroke axis: lesion-focused hydrogel reprogramming of thromboinflammatory networks

　　齐巴·扎希里（Ziba Zahiri）| 萨伊德·阿尔博尔齐（Saeed Alborzi）| 萨拉·萨达特·米尔·侯赛尼（Sara Sadat Mir Hosseini）| 法特梅·沙里菲安（Fatemeh Sharifian）| 扎赫拉·萨达特·孔萨里安（Zahra Sadat Khonsarian）| 纳西姆·库奇卡基·戈尔迪亚尼（Nasim Koochaki Goldiani）| 马苏德·丹杰（Masoud Danjeh）| 阿图萨·埃特扎迪（Atoosa Etezadi）| 莎赫尔扎德·阿米尔拉蒂菲（Shahrzad Amirlatifi）

**伊朗拉斯赫特市吉兰医科大学阿尔扎赫拉医院妇产科生殖健康研究中心**

**摘要**
子宫内膜异位症是一种慢性、全身性的炎症性疾病，其特征是子宫内膜样组织在异常位置植入，并伴有持续性疼痛和不孕症。除了盆腔区域外，越来越多的流行病学证据表明，子宫内膜异位症还会显著增加心血管和脑血管疾病的风险，包括缺血性中风。这种关联表明存在一个共同的病理机制：慢性炎症、异常的神经免疫信号传导、凝血功能障碍以及内皮功能障碍共同导致了局部病变的持续存在和远端血管的脆弱性。在这篇综述中，我们整合了新兴的临床和机制数据，将子宫内膜异位症定义为一种能够将血栓炎症信号从盆腔微环境传播到全身循环系统的疾病。我们阐述了子宫内膜异位症病变如何作为免疫激活、神经血管重塑和促凝信号传导的中心，产生如组织因子携带的细胞外囊泡、活化的血小板和炎症细胞因子等介质，这些介质反映了缺血性中风发病机制的关键驱动因素。基于这一框架，我们研究了可注射的、原位形成的水凝胶平台，这些平台旨在局部重新编程子宫内膜异位症的微环境。我们重点介绍了光热和水热水凝胶，它们能够在需要时消融异常病变，同时减轻炎症、破坏病理性神经支配并抑制与凝血相关的信号级联反应。通过将病变视为全身血栓炎症的来源，这些方法不仅有助于缓解盆腔病变和慢性疼痛，还能降低下游的脑血管风险。最后，我们讨论了关键的转化医学考虑因素，包括材料的生物降解性、安全性、空间限制和监管途径，这些因素将决定临床应用的可行性。总体而言，这一综合研究将子宫内膜异位症置于更广泛的血栓-神经炎症疾病谱系中，并提出基于生物材料的微环境调节作为实现局部疾病控制与远端血管后遗症预防之间精准干预的途径。

**引言**
子宫内膜异位症影响大约10-15%的育龄妇女，其特征是子宫内膜样腺体和基质在子宫腔外异常植入[1][2]。除了其标志性症状（痛经、慢性盆腔疼痛、性交痛和不孕症）外，子宫内膜异位症还是一种慢性进行性疾病，会从根本上改变局部组织生物学特性并产生全身性后果[3][4]。子宫内膜异位症病变最常见于腹膜和卵巢，它们不是惰性的植入物，而是富含炎症免疫细胞、血管生成介质和异常神经血管网络的活跃病理微环境[5][6]。持续的雌激素暴露和免疫失调维持了这种炎症微环境，使子宫内膜异位症成为激素依赖性慢性炎症的典型例子。越来越多的流行病学证据挑战了长期以来认为子宫内膜异位症仅限于盆腔的观点[7][8][9]。大规模的人群队列研究表明，腹腔镜确诊的子宫内膜异位症患者发生脑血管和心血管事件的风险显著增加[10][11]。在护士健康研究II中，子宫内膜异位症与中风发病风险增加34%相关（调整后的风险比HR为1.34）[10]，回顾性分析也报告了缺血性中风或短暂性脑缺血发作的风险增加（HR约为1.2）[12]。重要的是，即使在调整了子宫切除术、激素治疗和传统血管风险因素后，这些关联仍然存在，这表明子宫内膜异位症是中风的独立预测因素，而不仅仅是治疗或共病的副现象。这些流行病学证据表明，盆腔疾病与脑血管脆弱性之间存在共同的病理生物学基础。子宫内膜异位症越来越被认为是一种全身性的神经-血栓炎症性疾病[13]。病变和腹膜液中含有高浓度的促炎细胞因子（如IL-1β、IL-6、IL-17和TNFα）以及血管生成生长因子（如VEGF）[14][15]。这些介质不仅仅是病变特有的现象；它们是血管炎症、动脉粥样硬化斑块不稳定性和中风发病机制中血栓形成的关键驱动因素[16]。异常的血管生成对于异常病变的存活至关重要，这与缺血组织中观察到的血管重塑异常相似[17]。此外，子宫内膜异位症病变的特点是密集的神经支配，包括痛觉纤维和交感神经纤维，它们与免疫细胞进行双向相互作用，放大了神经源性炎症并维持了慢性疼痛[1][18]。与这些炎症和神经血管特征相一致的是，越来越多的证据表明子宫内膜异位症具有促凝表型。患者表现出凝血时间缩短、纤维蛋白原水平升高、血小板活化增强以及循环中的组织因子阳性微粒增加[5][19]。这些血栓炎症改变不仅促进了局部病变的持续存在和纤维化，还为盆腔病变向全身血管风险的传播提供了可能的机制途径。总体而言，这些发现将子宫内膜异位症重新定义为一种能够将炎症、神经源性和促凝信号传播到生殖道以外的疾病，并具有临床意义的脑血管后果。

**尽管出现了这一新的范式，但目前的治疗策略仍然较为局限。激素抑制和手术切除可以缓解症状，但未能解决由病变驱动的免疫和血栓形成信号问题，且常常带来全身性的内分泌或手术负担[20][21][22]。这种脱节凸显了迫切需要开发能够精确针对病变微环境同时最小化全身暴露的干预措施。**
可注射的、原位形成的水凝胶最近作为一种有吸引力的平台出现，以应对这一挑战[23][24]。与传统药物输送系统不同，水凝胶可以作为局限于病变区域的、动态可调的生物材料，结合机械支持、持续的药物释放和环境响应性[25][26]。通过加入抗炎剂、激素调节剂或响应刺激的纳米颗粒，水凝胶能够局部重新编程子宫内膜异位症的微环境[27][28]。值得注意的是，光热和水热水凝胶系统可以在需要时消融异常病变，同时释放抑制炎症和血管生成的载荷[24][29]。这些策略提供了一种机制手段，可以中断病变驱动的神经炎症、免疫激活和凝血的自我强化循环，而不会产生全身毒性。在这篇综述中，我们综合了将子宫内膜异位症与中风联系起来的新兴证据，这些证据通过共同的炎症、神经血管和血栓炎症途径进行阐述。然后，我们研究了旨在以空间和时间精度重塑子宫内膜异位症微环境的先进水凝胶基策略。最后，我们讨论了推进这些智能生物材料系统走向临床应用所需的关键转化医学考虑因素，包括生物相容性、制造可扩展性和监管途径。通过整合血管生物学、免疫学和材料科学的见解，这篇综述提出了一个统一框架，通过局部病变控制来缓解盆腔病变和全身脑血管风险。

**部分摘录**
**流行病学证据表明血管事件增加**
最近的流行病学研究表明，子宫内膜异位症可能与心血管和脑血管疾病的风险增加有关，但这些发现应在考虑重要方法学局限性和潜在混杂因素的情况下谨慎解读[30]。Farland等人分析了护士健康研究II（1989-2017年）中10,000多名手术确诊的子宫内膜异位症患者，发现多变量调整后中风发病风险增加了34%[10]。

**可注射的、原位形成的水凝胶的优势**
子宫内膜异位症的致密纤维化病变难以被全身药物到达。此外，长期激素治疗或免疫抑制剂具有全身副作用，且往往无法完全缓解疼痛[88][89]。可注射水凝胶提供了一种微创的方法，可以直接针对病变。通常，这些是聚合物溶液，在注射后（通过温度、pH值或离子变化）发生凝胶化，从而适应不规则的解剖结构[23]。例如，Liang等人开发了一种……

**材料科学与病理生理学的结合**
这些水凝胶系统的开发体现了跨学科的方法，结合了聚合物工程、生殖免疫学和血管生物学[130]。关键的材料考虑因素包括：可注射性（凝胶化动力学）、生物降解性（所需的停留时间）、生物相容性（避免引发异物反应）以及载荷兼容性（稳定加载药物或颗粒）。例如，Tian等人的PDA-琼脂糖水凝胶利用了琼脂糖在约40°C下的凝胶化特性[94]。

**转化医学展望：安全性、监管和临床潜力**
更强的临床前研究路径应采用双击动物模型，首先通过手术诱导子宫内膜异位症，然后局部应用水凝胶，随后对动物进行短暂的中脑动脉闭塞（MCAO）挑战，因为子宫内膜异位症与脑血管事件的风险增加有关[140]。MCAO是一种广泛使用的局部缺血性中风实验模型……

**监管、制造和健康经济考虑**
基于水凝胶的子宫内膜异位症疗法的临床开发应遵循ICH E8(R1)的原则，这些原则强调明确的研究目标、预先指定的关键质量因素、研究过程中的风险管理以及保护数据完整性和监管接受度的试验设计。由于子宫内膜异位症主要是一种限制疼痛和生活质量的疾病，关键研究应预先规定患者报告的疼痛和生活质量终点以及客观指标……

**手术和激素暴露的混杂因素**
在评估子宫内膜异位症的脑血管风险时，一个关键的争论点是观察到的关联在多大程度上受到手术干预和激素治疗的混杂，而不是直接由疾病相关生物学引起的。前瞻性队列证据表明，腹腔镜确诊的子宫内膜异位症患者中风发病风险增加；在一项大型研究中，大约34%的额外风险可以通过子宫切除术来解释……

**结论**
总之，关于子宫内膜异位症和中风的不断积累的证据为综合治疗开辟了一个令人兴奋的前沿。子宫内膜异位症病灶创造了一个自我持续的微环境，其中包含免疫激活、新血管生长和凝血异常——这种环境也为缺血事件创造了条件。通过血栓炎症的视角来看待子宫内膜异位症，我们认识到不仅有机会缓解疼痛，还有机会改善长期血管健康。基于水凝胶的……

**临床试验**
不适用。

**作者贡献声明**
齐巴·扎希里（Ziba Zahiri）：撰写——原始草稿。
萨伊德·阿尔博尔齐（Saeed Alborzi）：撰写——原始草稿。
萨拉·萨达特·米尔·侯赛尼（Sara Sadat Mir Hosseini）：撰写——原始草稿。
法特梅·沙里菲安（Fatemeh Sharifian）：撰写——原始草稿。
扎赫拉·萨达特·孔萨里安（Zahra Sadat Khonsarian）：撰写——原始草稿。
纳西姆·库奇卡基·戈尔迪亚尼（Nasim Koochaki Goldiani）：撰写——原始草稿。
马苏德·丹杰（Masoud Danjeh）：撰写——原始草稿。
阿图萨·埃特扎迪（Atoosa Etezadi）：撰写——审阅与编辑、项目管理。
莎赫尔扎德·阿米尔拉蒂菲（Shahrzad Amirlatifi）：撰写——原始草稿。

**出版同意**
不适用。

**伦理批准**
不适用。

**资金**
无。

**利益冲突声明**
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。

**致谢**
作者感谢吉兰医科大学教育与治疗研究综合体临床研究中心的努力。