EL1SSAR初步结果：一项前瞻性IIIb期研究，评估一线阿替利珠单抗（atezolizumab）联合白蛋白结合型紫杉醇（nab-paclitaxel）治疗PD-L1阳性晚期三阴性乳腺癌患者

《BREAST》：Primary results from EL1SSAR, a prospective phase IIIb study of first-line atezolizumab plus nab-paclitaxel therapy for patients with PD-L1-positive advanced triple-negative breast cancer

　　

背景：IMpassion130试验结果导致一线阿替利珠单抗（atezolizumab）联合白蛋白结合型紫杉醇（nab-paclitaxel）获批用于PD-L₁阳性晚期三阴性乳腺癌（advanced triple-negative breast cancer, aTNBC）。全球单臂EL1SSAR研究（NCT04148911）纳入了更广泛的患者人群，以阐明常规实践中的结局。方法：患有可测量PD-L₁阳性aTNBC且既往未接受过针对晚期疾病的全身治疗的患者，接受阿替利珠单抗（840mg，第1天和第15天）联合白蛋白结合型紫杉醇（100mg/m²，第1、8、15天）治疗，每28天一个周期，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。PD-L₁状态使用VENTANA PD-L₁（SP142）检测法在当地进行（强制性）和中心进行（可选）评估。允许纳入稳定无症状中枢神经系统（central nervous system, CNS）转移、美国东部肿瘤协作组体能状态（Eastern Cooperative Oncology Group performance status, ECOG PS）≥2或特定自身免疫性疾病的患者。主要终点是≥2级免疫介导不良事件（adverse events, AEs）和≥3级AEs的发生率。次要终点包括总生存期（overall survival, OS）和研究者评估的无进展生存期（progression-free survival, PFS）。PD-L₁检测一致性是一个探索性终点。结果：在182例接受治疗的患者中，5例有CNS转移，3例ECOG PS≥2。患者接受了中位6个治疗周期（范围1-63）；7%的患者治疗时间超过3年。≥2级免疫介导AEs发生在12%的患者中（95%置信区间[confidence interval, CI] 8%-18%），≥3级AEs发生在47%的患者中（95% CI 39%-54%）。无治疗相关死亡。中位PFS为7.4个月（95% CI 5.6-10.6个月）（27例患者[15%] PFS>2年），中位OS为27.0个月（95% CI 22.0-33.8个月）。当地与中心PD-L₁检测结果的一致性为67%（65/97）。在中心确认PD-L₁阳性状态的患者中，中位PFS大于11个月。结论：安全性和疗效与纳入了更选择性人群的IMpassion130结果一致。

研究背景方面，IMpassion130试验证实了PD-L₁阳性晚期三阴性乳腺癌（aTNBC）患者在一线使用阿替利珠单抗（atezolizumab）联合白蛋白结合型紫杉醇（nab-paclitaxel）的疗效与安全性，促使该方案获批。但关键注册试验通常排除或低估了真实世界中的部分人群，如ECOG体能状态（ECOG PS）≥2、未经治疗的中枢神经系统（CNS）转移或自身免疫性疾病患者。为弥补这一知识空白，需在更广泛人群中验证该方案的获益与风险。为此，研究人员开展了这项全球性单臂III^b期EL1SSAR研究，纳入既往未接受过全身治疗的可测量PD-L₁阳性aTNBC患者，旨在通过日常实践情境评估安全性与疗效。研究论文发表在《BREAST》。该研究共纳入了来自13个国家（意大利、西班牙、葡萄牙、波兰、罗马尼亚、秘鲁、法国、匈牙利、阿根廷、斯洛文尼亚、墨西哥、捷克共和国和智利）的182例女性患者，其中5例有已知CNS转移，3例ECOG PS≥2。主要终点为≥2级免疫介导不良事件（AEs）和≥3级AEs的发生率；次要终点包括总生存期（OS）和研究者评估的无进展生存期（PFS）；探索性终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）及中心与当地PD-L₁检测的一致性。研究使用VENTANA PD-L₁（SP142）检测法评估PD-L₁状态（当地检测为强制性，中心检测为可选），排除标准较IMpassion130更宽松（允许ECOG PS≤2、稳定无症状CNS转移及特定自身免疫性疾病）。以下分部分介绍研究结果：

**患者人群**：182例患者中，25%为新发转移性aTNBC，62%为非特殊类型浸润性乳腺癌，58%曾接受过（新）辅助全身治疗（最常见含蒽环类和/或紫杉类）。8%的患者存在自身免疫性疾病（6%活动性）。

**治疗暴露**：中位治疗周期数为6个周期（范围1-63），7%的患者治疗超过3年。最常见的停药原因为疾病进展（阿替利珠单抗65%，白蛋白结合型紫杉醇54%），21%因AEs停用白蛋白结合型紫杉醇，9%停用阿替利珠单抗。

**安全性**：≥3级AEs发生率为47%（95% CI 39%-54%），最常见为中性粒细胞减少症（10%）。无治疗相关死亡。≥2级免疫介导AEs发生率为12%（95% CI 8%-18%），最常见为肝炎相关实验室异常（通常在治疗前2个月出现，中位持续1.1个月）。免疫介导性肺炎发生频率低（3例），无明确发生时间模式。全因AEs发生率为96%（95% CI 92%-98%），16%为严重AEs，仅7%与治疗相关。

**疗效**：中位PFS为7.4个月（95% CI 5.6-10.6个月），1年PFS率为36%。27例（15%）患者PFS超过2年。中位OS为27.0个月（95% CI 22.0-33.8个月），1年、2年、3年OS率分别为74%、53%和41%。在中心确认PD-L₁阳性的66例患者亚组中，中位OS未达到（95% CI 29.4个月-未达到），中位PFS为11.1个月（95% CI 7.4-16.8个月）。确认的ORR为44%（完全缓解率12%），中位缓解持续时间为15.0个月。疾病控制率为82%。

**PD-L₁检测一致性**：在97例接受中心检测的样本中，当地与中心检测一致性为67%（65/97阳性一致）。31例当地PD-L₁阳性但中心检测阴性的患者，其中位PFS为11.2个月，中位OS为40.1个月，与中心确认阳性亚组相比无明显劣势。

**后续治疗**：60%的患者接受后续治疗，最常见为铂类（33%）或卡培他滨（31%），18%使用抗体-药物偶联物。

讨论部分指出，EL1SSAR的安全性与IMpassion130一致，未发现新的安全性信号；但≥2级免疫介导AEs发生率较低（12%），且无治疗相关死亡。与IMpassion130相比，导致阿替利珠单抗中断的AEs略高（53% vs 31%），但治疗相关AEs较低（84% vs 96%），可能反映临床实践中对AEs管理能力的提高。当地与中心PD-L₁检测存在不一致性（67%一致），但对疗效无显著负面影响，提示当地检测可能足以甄别获益人群。然而，研究纳入的更广泛人群（如ECOG PS≥2、CNS转移、自身免疫疾病）数量极少，限制了对这些亚组的解读。7%的患者治疗超过3年，表明方案耐受性良好，但最佳治疗持续时间仍不明确。

研究结论翻译：综上所述，尽管在未充分研究的亚群中未产生证据，EL1SSAR试验提示，由当地PD-L₁检测筛选的人群与关键IMpassion130试验入组患者的结局相似。当地PD-L₁检测似乎是所提议治疗方案的相关选择工具。随着抗体-药物偶联物的出现，检测差异的意义将变得更加重要，这些药物为PD-L₁阳性aTNBC患者提供了有效的一线联合方案，包括在现有化学免疫治疗方案基础上改善OS。