《BREAST》：A nationwide population-based study on the incidence and prognosis of HER2-positive breast cancer eligible for adjuvant pertuzumab in the modern era of neoadjuvant therapy
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背景：辅助pertuzumab(帕妥珠单抗)可改善HER2(人表皮生长因子受体2)阳性淋巴结阳性乳腺癌患者的生存。研究人员旨在评估在现代术前治疗时代中，辅助与新辅助治疗场景下符合辅助pertuzumab适应证患者的发生率与预后。方法：本研究是对2007至202
背景：辅助pertuzumab(帕妥珠单抗)可改善HER2(人表皮生长因子受体2)阳性淋巴结阳性乳腺癌患者的生存。研究人员旨在评估在现代术前治疗时代中，辅助与新辅助治疗场景下符合辅助pertuzumab适应证患者的发生率与预后。方法：本研究是对2007至2023年间瑞典所有乳腺癌治疗患者的前瞻性收集、全国性基于人群的队列进行的回顾性分析。纳入非转移性HER2阳性淋巴结阳性乳腺癌患者，分为接受初次手术的辅助队列，以及诊断为cN+(临床淋巴结阳性)疾病并接受新辅助治疗且达到病理完全缓解(pCR)的新辅助队列。中位随访8.2年(四分位距4.4–12.0)。结果：在研究期的135080例乳腺癌患者中，3495例纳入辅助队列。符合辅助pertuzumab适应证的患者比例逐年下降。辅助队列的10年总生存期(OS)为71.6%(95%置信区间[CI] 69.9–73.3%)。肿瘤大小和淋巴结分期是独立的预后因素，而雌激素受体(ER)状态与晚期复发相关(时间依赖HRadj=1.96，95% CI 1.21–3.19)。新辅助队列患者结局优良。结论：尽管接受初次手术的HER2阳性淋巴结阳性乳腺癌患者比例在减少，但其较差的长期结局凸显了辅助pertuzumab的相关性。相反，考虑到达到pCR患者优秀的预后及可能的微小绝对获益，应重新考虑对其推荐辅助pertuzumab。
研究背景：曲妥珠单抗(trastuzumab)作为HER2(人表皮生长因子受体2)阳性乳腺癌辅助治疗的应用显著改善了预后，而APHINITY试验进一步证实在淋巴结阳性疾病中加用pertuzumab(帕妥珠单抗)可带来统计学显著但绝对获益有限的生存改善。目前在II–III期HER2阳性乳腺癌中，新辅助治疗(neoadjuvant therapy)包括双HER2阻断后经疗效指导的术后辅助治疗已成为标准治疗。尽管如此，ESMO(欧洲肿瘤内科学会)和NCCN(美国国家综合癌症网络)指南仍推荐对新辅助治疗后达到病理完全缓解(pCR)的临床淋巴结阳性(cN+)患者考虑辅助双HER2阻断，其在现代疗效导向治疗时代的地位并不明确。由于瑞典未报销辅助pertuzumab适应证，研究人员通过开展全国性基于人群队列研究，评估符合辅助pertuzumab候选标准的患者发生率、长期总生存期(OS)，并探索辅助与新辅助场景下预后差异及临床病理因素对生存的关联，为风险适应性治疗决策提供依据。该研究发表于《BREAST》。
主要关键技术方法：研究人员基于瑞典国家乳腺癌质量登记库(NKBC，覆盖率>99%)回顾性分析2007–2023年前瞻性收集的全国性队列，纳入非转移性HER2阳性淋巴结阳性(cN+或术后pN1–3)且接受手术切除的乳腺癌患者，排除同步对侧癌。划分为辅助队列(初次手术、pN1–3，对应APHINITY适应证)和新辅助队列(cN+接受新辅助治疗，再分为pCR亚组和残留浸润癌亚组)；另定义“最优治疗”亚队列为接受化疗加trastuzumab者。生存数据关联死因登记库，终点为手术至全因死亡的OS，用Kaplan–Meier法与log-rank检验估计生存函数，多变量Cox比例风险模型分析预后因素，违背比例风险假设时用基于灵活参数模型的时间依赖风险比(HR)，并进行倾向评分匹配比较新辅助与辅助场景，对最优治疗亚组做敏感性分析，软件用R 4.4.2，双侧p<0.05为显著性。
研究结果：
Prognosis of the adjuvant cohort：辅助队列10年OS为71.6%(95% CI 69.9–73.3%)；在总体及“最优治疗”辅助队列中，ER(雌激素受体)阴性、较大肿瘤大小(T2–T3)与更差生存相关；例如接受化疗加trastuzumab的小(pT1)淋巴结阳性肿瘤10年OS达87.9%(95% CI 85.3–90.4%)，而pT2/T3为76.6%(95% CI 73.9–79.4%，log-rank p<0.001)；年龄≥70岁生存更差，部分归因于辅助trastuzumab使用率低(43% vs <70岁70%)，但在最优治疗亚组中差异仍存在。多变量与时间依赖分析确认肿瘤大小、淋巴结分期(N2、N3)为一致生存预测因子；ER阳性在约8–10年时死亡风险增加；3级肿瘤在诊断后前5年死亡风险升高；未接受最优化疗也与更差生存独立相关。
Prognosis of the neoadjuvant cohort：新辅助总体粗生存率虽低于辅助队列，但倾向评分匹配后两组OS无差异(p=0.39)，最优治疗亚组敏感性分析同样确认(调整HR=1.04，95% CI 0.63–1.73)；达到pCR的新辅助患者(指南推荐可考虑辅助pertuzumab)10年OS为92.3%(95% CI 81.1–100%)，显著优于新辅助后有残留浸润疾病者78.1%(95% CI 73.0–83.5%，log-rank p<0.001)。
讨论部分总结：研究人员发现真实世界HER2阳性淋巴结阳性乳腺癌患者即便接受trastuzumab为基础辅助治疗，OS仍低于APHINITY试验标准治疗臂(可比随访下89.2%)，按APHINITY中pertuzumab相对风险降低推算，真实世界绝对获益可能更高；肿瘤大小与淋巴结负荷是最稳定预后因素，可指导pertuzumab等升级策略，小淋巴结阳性肿瘤因预期绝对获益微小或可去强化省略辅助pertuzumab；ER阳性整体生存较好但晚期复发风险随时间升高，3级肿瘤关联早期高死亡风险，与传统病理因素价值一致。新辅助达到pCR患者长期预后优秀，额外辅助双HER2阻断很可能无实质获益，对这类人群现行ESMO/NCCN推荐应重新审视，与近期真实世界无复发生存差异证据吻合；新辅助后有残留疾病者预后欠佳，更适合术后升级策略如trastuzumab deruxtecan等抗体偶联药物，体现疗效导向范式的价值。研究优势为全国基于人群设计、长随访、覆盖筛查与全民医疗减少选择偏倚、捕捉HER2治疗多阶段变迁；局限包括部分亚组统计效能有限、观察性设计残留混杂、新辅助vs辅助比较潜在不朽时间偏倚(已统一时间零点为手术)、pertuzumab直接使用极少故无法直评疗效、研究期长引入时期相关诊疗演变尽管调整诊断时段、trastuzumab整体使用率偏低尤其早期。总结而言，辅助pertuzumab的绝对获益主要集中在未接受优化新辅助治疗的高基线风险亚组，支持临床风险适应性决策；符合pCR患者预后极佳，可能存在过度治疗，需专门研究治疗去强化；而真实世界辅助队列持续存在较差长期结局，凸显对选择性高危患者有效升级策略的未尽需求。结论部分译文：综上，此全国性真实世界队列表明HER2阳性淋巴结阳性乳腺癌患者即使暴露于trastuzumab为基础辅助治疗，生存仍差于临床试验入组者；肿瘤大小与淋巴结负荷仍是最具影响的预后因素，可指导治疗升级决策；辅助pertuzumab的可能有意义获益主要限于未接受最优新辅助治疗的少量高风险亚组，支持临床实践中采用风险适应性策略；尽管如今更少HER2阳性淋巴结阳性患者接受初次手术，人群层面次优长期结局凸显对选择性高危患者有效升级策略的未尽需求；反之，新辅助治疗后达到pCR患者长期预后优秀，提示可能存在过度治疗，值得进一步研究治疗去强化问题。
