中年期不同绝经阶段静息态功能连接(functional connectivity)的差异

《Menopause》：Differences in functional connectivity during midlife between menopause stages

　　

目的：评估绝经阶段与中年期静息态功能连接之间的关系。 方法：研究人员利用人脑连接组计划—衰老2.0版（Human Connectome Project—Aging 2.0）释放数据，纳入151名40–55岁女性参与者的影像与人口学数据。采用CONN工具箱在连接水平与簇水平上评估静息状态下脑区之间的功能关联强度。 结果：当绝经前、围绝经期及绝经后三组共同比较时，在连接水平上识别出右侧缘上回前分(anterior division)、右侧颞平面(planum temporale)与缘上回之间的静息态功能连接差异。进一步对绝经前与绝经后组进行比较发现，绝经后组存在一个静息态连接簇的降低，该簇包含左、右缘上回前分及右、左颞平面。 结论：静息态功能连接在不同绝经阶段间存在差异，凸显了绝经与女性中年期脑功能的关系。绝经前与绝经后参与者功能连接的差异提示，绝经过渡可能与女性衰老过程中的脑功能相关。

论文解读：《Differences in functional connectivity during midlife between menopause stages》（发表于《Menopause》）

一、研究背景与意义

绝经是女性正常衰老过程的一部分，以末次月经后满12个月定义；其前的生殖内分泌过渡阶段称为围绝经期(perimenopause)，多发生于40–58岁的中年期。围绝经期不仅伴随卵巢激素（如雌激素）大幅波动与随后骤降，还常出现潮热、睡眠障碍、健忘等神经相关症状。卵巢激素对大脑有重要调节作用，因此绝经过渡可能引发生命后期脑老化轨迹的个体差异。

既往结构影像研究发现，围绝经期及绝经后女性的后扣带回、额、颞、顶叶等阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)易损区灰质与白质体积减少，且AD相关标志（如低代谢、β-淀粉样蛋白沉积增加）更明显。在功能影像方面，已有研究表明绝经状态与脑功能连接有关，例如绝经后女性背外侧前额叶-海马连接增强，绝经年限与前顶叶网络(frontoparietal network)内连接增强相关。然而，中年期不同绝经阶段静息态功能连接(resting-state functional connectivity, rsFC)的差异尚待系统阐明。为此，研究人员依托大样本健康衰老队列，探究绝经前、围绝经期及绝经后女性静息态下脑功能连接的差异及其意义。

二、主要关键技术方法概览

研究人员使用人脑连接组计划-衰老2.0（Lifespan Human Connectome Project-Aging, HCP-A 2.0）公开数据集。从原725名参与者中筛选40–55岁、自我报告为女性、无激素紊乱（如多囊卵巢综合征）、具备完整静息态fMRI数据的个体，最终纳入151人（绝经前58人、围绝经期/月经不规律41人、绝经后52人）。

绝经分期依据STRAW+10标准，结合激素血检（卵泡期第2–6天，空腹）与月经史问卷，将规律周期定为绝经前，周期长短不一为围绝经期（含不明原因停经者），末次月经≥12个月前为绝经后。

影像采集于4家中心统一的Siemens Prisma 3T扫描仪，含结构T1/T2及多波段静息态BOLD-fMRI。数据经HCP最小预处理管线（梯度/几何畸变校正、跨模态对齐、MNI空间配准、Multi-run spatial ICA+FIX去噪）后，在CONN 22.a与SPM12中进一步处理：结构像分割为灰质/白质/脑脊液(cerebrospinal fluid, CSF)；功能像以CompCor回归白质与CSF信号、扫描会话效应及一阶导。

以Harvard-Oxford 132区作为感兴趣区(region of interest, ROI)，在受试者水平构建ROI-to-ROI连接矩阵，用加权一般线性模型(general linear model, GLM)计算Fisher转换的BOLD信号双变量相关以表征连接强度。组水平以随机效应GLM检验组间差异，连接水平假阳性率控制为P_FDR<0.05，簇水平采用P<0.001体素阈值加P_FDR<0.05簇大小校正（基于高斯随机场理论）。

三、研究结果

Participants（参与者）

最终样本平均年龄47.998±4.912岁，三组间年龄有显著差异（绝经后稍年长）。教育年限与蒙特利尔认知评估(Montreal Cognitive Assessment, MoCA)得分在各组间均处于正常范围且无临床损害（MoCA约26–27分），种族/族裔分布多元。

Imaging results（影像结果）

• •
  连接水平分析（connection level）：三组合并比较时，右侧缘上回前分(anterior division)、右侧颞平面(planum temporale)间的功能连接增强具有显著组效应（F_2,148=14.13, P_uncorrected<0.001, P_FDR=0.021）。两两比较显示，绝经后组相比绝经前组，上述连接更低（T₁₀₈=?5.30, P_uncorrected<0.001, P_FDR=0.005）。围绝经期组与另两组均未发现显著差异。
• •
  网络水平分析（cluster/network level）：绝经前与绝经后比较发现一个显著功能网络簇在绝经后组连接降低（F_3,119=7.08, P_FDR=0.031），涵盖双侧中央岛盖皮质、顶岛盖皮质及岛叶皮质等，其中以右侧缘上回前分、右侧颞平面、右侧Heschl回等连接减弱为主（详见表2所列多个ROI对）。

四、讨论与结论总结

研究人员指出，静息态下不同绝经阶段脑功能连接存在差异，与既往任务态fMRI证据一致。与最初假设（绝经后连接增强）相反，本研究发现绝经后特定语言/工作记忆相关网络（缘上回前分-颞平面等）静息连接降低。一种解释是：任务状态下绝经后脑可能需增强连接以代偿认知需求，而静息态本身认知负荷低，故表现为连接减弱。

缘上回(supramarginal gyrus)与言语工作记忆密切相关，既往PET研究亦显示绝经后该区葡萄糖代谢降低，可能与雌激素受体网络脱离生物能量系统有关，这种低代谢状态或增加神经退行风险。本研究再次将绝经状态与缘上回功能联系挂钩，未来可探究其是否介导绝经认知体验及老化差异。

围绝经期未显示出与任一组的显著连接差异，可能因其属神经内分泌过渡态，脑网络正处于动态迁移中。

局限包括横断面设计（无法追踪同一人跨阶段变化）、三组未严格年龄匹配、未排除外源性激素及部分精神/心血管药物潜在影响等。

结论翻译：研究结果显示，绝经不同阶段间静息态功能连接存在差异。尤为突出的是，绝经前与绝经后女性在缘上回前分连接上的差别，与先前关于绝经影响缘上回葡萄糖代谢及绝经认知症状的发现相吻合。结果强调了绝经与脑功能的关系。未来需进一步确定绝经前后脑功能差异在个体衰老体验差异中的作用。