摘要
背景/目的：2型糖尿病（T2D）相关的肌肉减少症（sarcopenia）表现为胰岛素信号传导受损、脂毒性、氧化应激以及进行性肌肉流失。尽管利拉鲁肽（liraglutide）能够改善血糖控制并降低血脂负担，但在糖尿病脂毒性条件下维持肌肉完整性的能力仍然有限。本研究探讨了β-羟基-β-甲基丁酸（HMB）是否能够增强利拉鲁肽对高葡萄糖加游离脂肪酸（HG+FFA）诱导的骨骼肌细胞损伤的保护作用。 方法：将分化的C2C12肌管暴露于HG+FFA中以建立亚致死性脂毒性模型，并分别用利拉鲁肽、HMB或两者联合处理。评估了细胞存活率、脂质积累、肌管形态、胰岛素信号传导、葡萄糖摄取、线粒体功能、活性氧（ROS）、抗氧化基因表达以及与萎缩相关的信号通路。 结果：HG+FFA导致显著的脂滴积累、胰岛素信号传导受损、葡萄糖摄取减少、线粒体膜电位紊乱、ROS生成增加、抗氧化基因表达抑制，并促进了以atrogin-1和MuRF1升高以及肌生成标志物降低为特征的萎缩表型。单独使用利拉鲁肽可以减少大脂滴并部分改善胰岛素信号传导，但在维持肌管表型方面效果有限。单独使用HMB对脂质积累有轻微影响，但能保持肌管面积。值得注意的是，HMB和利拉鲁肽联合治疗更有效地降低了血脂负担，恢复了胰岛素信号传导和葡萄糖摄取，减轻了线粒体功能障碍和氧化应激，恢复了抗氧化基因表达，并保持了MyHC阳性区域和肌管直径，同时抑制了atrogin-1/MuRF1的激活。这些保护作用在雷帕霉素（rapamycin）的作用下显著减弱，表明其至少部分依赖于mTOR相关的信号通路。 结论：总体而言，HMB和利拉鲁肽对糖尿病脂毒性和萎缩应激具有互补的保护作用，支持这种联合策略在2型糖尿病相关肌肉减少症中的潜在应用价值。
