《Toxics》：Effects of Early Life Exposure to the Insecticide Cyfluthrin on Cognitive Dysfunction in Offspring of Rats: Mechanisms of Action
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多环芳烃（Polycyclic Aromatic Hydrocarbons, PAHs）是城市空气中主要的致癌性污染物，吸入暴露对健康构成风险，尤其对学校环境中6-14岁的小学生群体。传统的确定性模型用于增量终生癌症风险（Incremental Lifetim
多环芳烃（Polycyclic Aromatic Hydrocarbons, PAHs）是城市空气中主要的致癌性污染物，吸入暴露对健康构成风险，尤其对学校环境中6-14岁的小学生群体。传统的确定性模型用于增量终生癌症风险（Incremental Lifetime Cancer Risk, ILCR）评估时，往往无法充分量化暴露参数中的变异性和认识不确定性。本研究开发了一种多层次概率框架，从确定性计算逐步推进到一维蒙特卡洛（One-Dimensional Monte Carlo, 1D MC）模拟、基于敏感性的二维蒙特卡洛（Two-Dimensional Monte Carlo, 2D MC）模拟，最终到分层（二阶）二维蒙特卡洛模拟。该分层方法在外循环中对输入分布的超参数（均值、标准差和众数）进行抽样，而在内循环中使用拉丁超立方抽样（Latin Hypercube Sampling, LHS）对暴露变量进行抽样。将该框架应用于供暖季和非供暖季室内外测得的多环芳烃和苯并[a]芘当量（Benzo[a]pyrene Equivalent, BaPeq）浓度，得到儿童的总ILCR均值为1.42 × 10?6，成人为1.18 × 10?6。分层2D MC产生的95th百分位数的95%置信区间，儿童为[9.17 × 10?7, 5.67 × 10?6]，成人为[6.48 × 10?7, 5.57 × 10?6]，其中户外供暖被确定为优势暴露途径。尽管空气采样活动于2011-2012年进行，这些数据对于评估该地区城市学校环境中多环芳烃的季节性和微环境变异性仍具代表性，因为多环芳烃水平主要由持续的燃烧源驱动。该框架为复杂环境暴露情景提供了更全面的不确定性量化。
多环芳烃（Polycyclic Aromatic Hydrocarbons, PAHs）是城市空气中一类持久性环境污染物，由有机物不完全燃烧形成，其中多种高分子量多环芳烃被国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer, IARC）列为1类人类致癌物。在城市和半城市地区，多环芳烃以气态和颗粒态共存，低分子量多环芳烃主要存在于气相，而毒性更强、致癌性更高的高分子量多环芳烃则主要附着于细颗粒物（PM
2.5）上。PM
2.5作为颗粒态多环芳烃的主要载体，使其成为优势暴露途径。由于PM
2.5粒径小，可深入肺泡区域，在此颗粒结合的多环芳烃可产生比大颗粒物更强的毒性和致癌效应。儿童和成人均暴露于多环芳烃，但儿童因呼吸速率更高、在学校微环境中相对停留时间更长、生理系统处于发育阶段以及对多环芳烃致突变效应的早期生活敏感性更高，成为特别脆弱的群体。
传统的多环芳烃暴露健康风险定量评估依赖确定性模型，该模型将测得浓度与固定的暴露参数点估计相结合以计算增量终生癌症风险（Incremental Lifetime Cancer Risk, ILCR）。尽管计算简便，但此类模型无法量化输入参数中的个体间变异性或认识不确定性，常导致实际风险的过高或过低估计。近年来，概率方法日益重要。一维蒙特卡洛（1D MC）模拟从概率分布中抽样输入参数，产生风险分布而非单一的点估计。二维蒙特卡洛（2D MC）方法试图通过将选定参数置于外循环来分离变异性与不确定性。然而，大多数已发表的多环芳烃风险评估仍依赖确定性计算或标准1D MC。即便应用2D MC，通常也是基于敏感性引导，且很少将输入分布本身的参数（均值、标准差和众数）视为不确定量。分层（二阶）蒙特卡洛方法能明确传播分布参数的不确定性，但在该领域尚未得到充分利用。
本研究针对塞尔维亚东部城市扎耶查尔一所小学开展研究，考虑了两种截然不同的受体群体：小学生（约6-14岁）和成人（学校教职工，≥18岁）。这些群体在吸入速率、体重、暴露持续时间和生理易感性方面存在显著差异，需要使用特定年龄参数进行独立的风险计算。采样活动于2011年12月（供暖季）和2012年5月（非供暖季）进行。尽管这些测量已逾十年，但由于多环芳烃水平主要由交通、住宅供暖和生物质燃烧等持续源控制，这些数据仍能继续为城市学校微环境中多环芳烃暴露的季节性对比提供宝贵见解。
本研究的核心目标是开发和系统应用分层二阶蒙特卡洛框架，以实现稳健的不确定性量化。该框架从确定性计算开始，逐步推进到1D MC、基于敏感性的2D MC，最终到分层（二阶）2D MC模拟。在分层阶段，输入概率分布的超参数（对数正态分布的均值μ和标准差σ，以及三角分布的众数）从超先验分布中抽样，而外循环的超参数不确定性代表了认识不确定性；内循环则使用拉丁超立方抽样（Latin Hypercube Sampling, LHS）条件抽样暴露变量，以表征偶然变异性。这种嵌套结构实现了偶然变异性与认识不确定性的严格分离，并为风险百分位数提供明确的置信区间。
研究采用的主要关键技术方法包括：首先，使用参考采样器（SVEN LECKEL泵LVS3）在扎耶查尔市中心一所小学进行PM
2.5颗粒物采样，于2011年12月供暖季和2012年5月非供暖季各采集一周，同时在两个教室（室内）和露台（室外）进行同步采样，采集47 mm石英滤膜上PM
2.5样品，测定16种美国环保署优先控制多环芳烃；其次，使用气相色谱-质谱联用分析多环芳烃浓度，并通过毒性当量因子（Toxic Equivalency Factors, TEFs）计算苯并[a]芘当量（BaP
eq）浓度；第三，构建确定性ILCR模型，计算终身平均日剂量（Lifetime Average Daily Dose, LADD）和增量终生癌症风险，其中儿童癌症斜率因子（Cancer Slope Factor, CSF）按美国环保署建议上调3倍以反映早期生活易感性；第四，实施1D MC模拟（100,000次迭代，LHS抽样），然后进行基于Spearman秩相关系数标准化的敏感性分析；第五，执行敏感性引导的2D MC模拟（2,000外循环×20,000内循环迭代），将最具影响的参数置于外循环；第六，实施分层（二阶）2D MC模拟，在外循环中对输入分布的超参数（对数正态分布的均值和标准差、三角分布的众数）从超分布中抽样，内循环条件抽样暴露变量，并验证关键统计量的收敛性；最后，使用终身肺癌风险（Lifetime Lung Cancer Risk, LLCR）指标与文献数据进行模型验证，并将儿童ILCR分布与独立国际数据进行交叉验证。
研究结果部分，首先多环芳烃浓度和苯并[a]芘当量值的特征分析表明，测得的多环芳烃浓度呈现明显的季节性和微环境变异性。苯并[a]芘当量浓度均值在供暖季室内为9.94 ng m
?3、户外为16.26 ng m
?3，非供暖季室内为0.36 ng m
?3、户外为1.11 ng m
?3Welch t检验显示供暖季与非供暖季之间存在高度显著差异，户外供暖季与室内供暖季也存在显著差异，而非供暖季室内外无显著差异，为季节性暴露风险增加提供了强统计学证据。经验分布呈明显右偏和异方差性，对数转换后分布特性显著改善，支持使用对数正态分布。
第二步确定性ILCR评估中，采用平均参数值的基本风险估计，儿童ILCR点估计为2.41 × 10
?6，成人为1.90 × 10
?6，略高于美国环保署推荐的1.0 × 10
?6可忽略风险基准，但在既往研究报道范围内。
第三步1D MC模拟将偶然变异性传播至ILCR模型，儿童平均总ILCR为1.24 × 10
?6，95th百分位数为2.18 × 10
?6；成人平均总ILCR为1.00 × 10
?6，95th百分位数为1.81 × 10
?6。LHS有效覆盖了参数空间。
第四步基于敏感性分析的2D MC模拟中，将四个最具影响的参数置于外循环，儿童平均总ILCR为1.22 × 10
?6，成人为9.83 × 10
?7。累积分布函数显示约63%的儿童和41%的成人模拟结果超过1.0 × 10
?6基准，但所有值均远低于1.0 × 10
?4。
第五步分层（二阶）2D MC模拟实现了更清晰的偶然变异性与认识不确定性分离。儿童平均总ILCR为1.42 × 10
?6，内循环中位数均值为1.31 × 10
?6，内循环95th百分位数均值为2.52 × 10
?6（95%置信区间：[9.17 × 10
?7, 5.67 × 10
?6]），超过1.0 × 10
?6的概率为60.07%。成人平均总ILCR为1.18 × 10
?6，内循环中位数均值为1.08 × 10
?6，内循环95th百分位数均值为2.15 × 10
?6（95%置信区间：[6.48 × 10
?7, 5.57 × 10
?6]），超过1.0 × 10
?6的概率为45.88%。两种方法比较显示，分层模型通过传播分布参数中的认识不确定性提供了更全面的不确定性量化。外循环中超参数对95th百分位数总ILCR的敏感性分析表明，体重对数正态分布的均值（μ_BW）是最具影响的超参数，贡献超过50%的方差；户外吸入速率均值（μ_IR_out）和户外供暖苯并[a]芘当量浓度均值（μ_C_OH）分别为第二和第三重要贡献者。
第六步模型验证中，使用终身肺癌风险（LLCR）与文献独立结果比较，确定性方法的相对差异约5-7%，概率均值LLCR的相对差异为6-10%，所有计算值均低于1.0 × 10
?4风险阈值，表明模型与已发表数据具有良好一致性。儿童特定ILCR分布与国际独立数据交叉验证显示，分层2D MC产生的95th百分位数95%置信区间完全涵盖文献报道的上限风险估计值，中位ILCR也落在文献中心估计范围内，确认了模型的现实性和可靠性。
讨论部分指出，该研究采用从确定性计算到1D MC、敏感性引导2D MC、最终到分层二阶2D MC的多阶段概率框架，表征学校微环境中的多环芳烃吸入癌症风险。确定性ILCR值儿童和成人分别为2.41 × 10
?6和1.90 × 10
?6，处于既往研究报道的10
?6至10
?5范围内。儿童因较高吸入速率、较低体重、较长暴露持续时间和更大的早期生活致癌易感性（CSF上调3倍），表现出高于成人的平均ILCR，优势暴露途径均为户外供暖季。这一年龄分组分离对于准确识别风险差异至关重要。1D MC模拟降低了中心风险估计，表明确定性方法在输入变量偏斜或存在异质性时可能产生轻微高估，与既往概率研究一致。分层二阶2D MC模型进一步细化了表征，提供了偶然变异性与认识不确定性的更清晰分离，这是该方法的主要优势——允许分布参数本身的不确定性通过模型传播，而非作为固定输入处理。
研究比较显示，敏感性引导2D MC和分层2D MC均识别户外供暖为优势暴露途径（贡献68-70%总ILCR），与既往关于燃烧源驱动冬季多环芳烃暴露的研究一致。然而，分层模型额外提供了高末端风险估计的置信界限，使决策者能够理解估计值本身的可靠性。外循环中超参数的敏感性分析揭示，关键暴露参数中心趋势（尤其是体重和户外吸入速率）的不确定性主导了风险分布上尾的认识不确定性，这凸显了分层方法的重要性。
该研究的方法局限性包括户外样本数量相对较少，部分输入被假设为独立而现实中可能存在弱相关性，这些因素可能限制上尾部估计的精度，但收敛诊断和分层模型中观察到的较窄不确定性带表明结果数值稳定。
研究结论部分原文翻译如下：该研究表明，与常规确定性或标准概率方法相比，分层二阶蒙特卡洛模拟为学校微环境中的多环芳烃吸入风险评估提供了更全面、更具决策相关性的框架。通过明确传播分布参数中的不确定性，该方法分离了变异性与认识不确定性，并为高末端风险估计产生置信界限。分析识别冬季户外供暖为优势暴露途径，突出燃烧排放作为缓解的主要目标。然而，该方法需要足够的先验信息来支持假设的输入分布及其超参数，当数据稀疏或输入间相关性被简化时，其精度可能受限。更广泛而言，所提出的框架可推广至其他需要严格不确定性量化的环境暴露情景。
