全氟和多氟烷基物质暴露与肌少症风险：血清白蛋白的中介作用

《Toxics》：Exposure to Per- and Polyfluoroalkyl Substances and the Risk of Sarcopenia: The Mediating Role of Serum Albumin

　　

广泛暴露于全氟和多氟烷基物质（PFAS）是一个日益增长的公共卫生问题，但其与肌肉损伤的关联在很大程度上尚未被探索。由于PFAS暴露与肝功能（一个已确立的肌肉损伤风险因素）相关，研究人员检验了它们的关联及潜在的中介通路。从2018年11月至2019年8月，共招募了来自中国广东省的1261名参与者，并测量了其肌肉质量、力量、血清PFAS水平及肝功能生物标志物。关键结果表明，血清PFAS暴露与肌少症风险之间存在显著正相关。具体而言，每ln ng/mL的线性全氟辛烷磺酸（PFOS）、分支PFOS和全氟辛酸（PFOA）增加，分别与调整后的优势比2.32（95% CI：1.77至3.00）、2.18（95% CI：1.67至2.90）和3.01（95% CI：1.96至4.70）相关。通过BKMR模型对PFAS混合物的分析显示，肌少症存在线性剂量-反应关系，其中PFOS和PFOA是主要贡献者。重要的是，中介分析表明，肝功能生物标志物是PFAS-肌少症关联的重要中介因素。值得注意的是，肝脏合成功能标志物（白蛋白和球蛋白）中介了该关联的很大比例，范围从3.48%到82.42%，而肝损伤标志物（天冬氨酸氨基转移酶和γ-谷氨酰转移酶）仅占1.54%到15.44%。本研究强调需关注与PFAS暴露相关的肌肉损伤风险增加，这种风险可能主要通过肝功能异常发挥作用。

论文解读：全氟和多氟烷基物质（PFAS）暴露与肌少症风险——血清白蛋白的中介作用

研究背景与问题：全氟和多氟烷基物质（PFAS）是一类广泛用于工业生产和消费品的人工合成氟碳化合物，导致其在环境介质（如空气、土壤、水和食物）及人体标本（如肌肉、血清和肝脏）中广泛分布。PFAS具有与蛋白质强结合的药代动力学特性，主要蓄积于富含蛋白质的器官，例如全氟辛烷磺酸（PFOS）主要蓄积在肝脏和肾脏，其次为血液和肌肉。体内和体外实验的新发现表明肌肉可能是PFAS的靶器官，但关于PFAS与肌肉损伤关联的流行病学证据仍有限且不一致。肌少症是一种与年龄相关的退行性疾病，以肌肉质量和功能进行性丧失为特征，显著增加跌倒、骨折和死亡等不良健康结局的风险。全球成人肌少症患病率为10–14%，近三分之一患者曾发生跌倒或骨折。鉴于肌少症是重要的公共卫生挑战，识别其风险因素对于一级预防至关重要。先前证据将肌少症与重金属和颗粒物等遗留污染物联系起来，但新兴环境污染物PFAS的关联及致病机制仍不明确。肝功能异常越来越多地被牵涉进肌少症发病机制中，40–70%的肝硬化患者患有肌少症，且孟德尔随机化研究支持肝病与肌少症之间的因果关联。肝脏作为主要代谢和解毒器官，特别容易受到PFAS蓄积和毒性的影响。然而，PFAS诱导的肝功能异常与肌少症发生之间的潜在相互作用研究仍有限。因此，研究人员开展了一项基于中国成年人群的研究，旨在：(1) 检验PFAS暴露与肌肉损伤之间的关联；(2) 评估肝功能可能的介导作用；(3) 识别导致肌肉损伤的主要PFAS化合物及其关键中介通路生物标志物。

研究内容与结论：研究人员从2018年11月至2019年8月，从中国广东省广州市的三个随机选取的社区（番禺区、越秀区和从化区，分别代表中央商务区、郊区和城乡结合部）招募了1524名居民，最终纳入1261名成年人（767名女性和494名男性）。研究测量了肌肉质量（通过生物电阻抗分析法（BIA）计算四肢骨骼肌质量指数（ASMI））、肌肉力量（通过握力计测量最大握力并计算握力指数（GripI））、血清32种PFAS浓度（采用固相萃取结合超高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MS/MS）定量）以及肝功能生物标志物（包括血清白蛋白（ALB）、球蛋白（GLB）、总蛋白（TP）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）和γ-谷氨酰转移酶（GGT））。协变量包括性别、年龄、教育水平、家庭收入、体质指数（BMI）、吸烟、饮酒、运动和所在区。主要结论：血清PFAS暴露与肌少症风险显著正相关，尤其是PFOS和PFOA是混合物效应中的主要贡献者；肝功能生物标志物，特别是肝脏合成功能标志物（ALB和GLB），在PFAS-肌少症关联中起到中介作用，其中ALB的中介比例高达82.42%。该论文发表在《Toxics》。

主要技术方法：(1) 基于社区的横断面研究设计，样本来源为中国广东省广州市的三个社区；(2) 采用生物电阻抗分析（BIA）测量去脂体重（FFM）作为肌肉质量的代理指标，并使用握力计测量最大握力；(3) 采用固相萃取结合超高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MS/MS）定量血清PFAS浓度，检测限（LOD）为信噪比3，低于LOD的值以LOD/√2替代，纳入检测率>85%的16种PFAS；(4) 使用广义线性模型（GLM）检验单个PFAS与肌少症、ASMI和GripI的关联；(5) 采用贝叶斯核机器回归（BKMR）模型分析PFAS混合物的联合效应，并通过分层变量选择计算组后验包含概率（group PIP）和条件后验包含概率（conditional PIP）识别主要贡献者；(6) 使用R包“mediation”进行中介分析，估计直接效应（DE）、间接效应（IE）和总效应（TE），检验肝功能生物标志物在PFAS-肌少症关联中的中介作用。

研究结果：
3.1 人群特征：1261名参与者中肌少症总患病率为11.42%，男性患病率（14.98%）高于女性（9.13%）。与无肌少症者相比，肌少症患者的肌肉组织更少（ASMI：5.67 vs 6.95 kg/m2，p<0.001）且握力更低（21.01 vs 28.65 kg，p<0.001）。不同区的参与者在肌肉参数、肝酶水平和PFAS浓度方面存在显著差异。
3.2 血清PFAS浓度：16种PFAS（检测率>85%）中，血清线性PFOS的中位浓度最高（10.83 ng/mL），其次为PFOA（8.93 ng/mL）和分支PFOS（3.66 ng/mL）。肌少症参与者的PFAS浓度普遍高于非肌少症参与者。PFAS之间的相关性范围为-0.02至0.94。
3.3 单个PFAS暴露与肌少症的关联：经协变量调整的logistic回归显示，较高的血清PFAS与肌少症风险增加相关。每ln ng/mL增加，线性PFOS的优势比（OR）为2.32（95% CI: 1.77至3.09），分支异构体（如1m-PFOS、iso-PFOS、3+4+5m-PFOS、∑m2-PFOS）的OR范围为1.45至1.79。所有PFAS化合物均与ASMI呈负相关，每ln ng/mL增加，总PFOS与ASMI的变化为-0.78 kg/m2（95% CI: -0.84, -0.73），PFOA为-0.58 kg/m2（95% CI: -0.65, -0.50）。线性PFOS对ASMI的降低作用（-0.70 kg/m2）强于分支异构体（-0.10至-0.67）。此外，3+4+5m-PFOS与握力呈负相关（β = -0.29; 95% CI: -0.36, -0.22），而线性PFOS无显著关联。
3.4 PFAS混合物暴露与肌少症的关联：BKMR模型显示，PFAS混合物与肌少症风险呈正向联合关联，与ASMI和GripI呈负向联合关联。将PFAS混合物浓度固定在暴露分布的第75百分位数时，肌少症风险升高（OR: 1.39; 95% CI: 1.27, 1.52）。单个PFAS成分的贡献分析表明，线性PFOS和PFOA是肌少症联合关联的主要贡献者（当其他PFAS固定在第75百分位数时，n-PFOS的OR为1.95，PFOA的OR为1.59）。对于ASMI，线性PFOS、PFOA和线性PFHxS是主要贡献者；对于握力，3+4+5m-PFOS贡献最大（后验包含概率接近1）。
3.5 PFAS暴露与肌少症的中介通路：中介分析显示，肝功能显著介导了PFAS与肌少症的关联。对于肝损伤标志物，AST和GGT的中介比例范围为1.55%至15.44%。肝脏合成功能异常解释了该关联的很大比例，例如ALB对1m-PFOS的中介比例为81.74%，对∑m2-PFOS为82.42%，对PFOA为22.31%。GLB也介导了3.48%至16.14%的关联。排除潜在混杂因素后，结果保持一致。
3.6 敏感性分析结果：亚组分析显示女性更易受PFAS影响；老年人群效应趋势更强但无统计学差异。排除吸烟者、饮酒者、糖尿病患者、骨质疏松患者、营养不良者以及慢性肾病、炎症、冠心病、中风、血脂异常者后，主要结果保持稳健。

讨论与结论总结：本研究在社区成年人群中发现PFAS暴露与肌肉状态存在关联。PFAS混合物暴露与肌少症风险升高相关，其中PFOS和PFOA贡献显著。PFAS还与较低的ASMI和GripI相关，提示PFAS暴露可能影响肌肉数量与功能。中介分析进一步表明，肝功能生物标志物，尤其是ALB，可能参与这些关联。与先前研究（如瑞典研究、NHANES研究）相比，本研究支持PFAS暴露增加肌少症风险。异构体特异性分析显示线性PFOS与肌肉质量减少关联更强，分支异构体与握力下降关联更强，可能与组织特异性蓄积和药代动力学差异有关。肝损伤标志物（AST、GGT）部分中介了关联（1.54–15.44%），而肝脏合成功能（ALB、GLB）中介比例更高（3.48–82.42%），提示ALB可能是关键中介因素。研究强调了PFAS暴露、肝功能和肌少症之间的潜在联系，需进一步开展纵向和机制研究。研究局限包括横断面设计无法推断因果、肝功能生物标志物单次测量可能引入偏倚、未能控制所有潜在混杂因素（如饮食习惯、用药）以及未评估其他环境污染物。

研究结论翻译：本研究表明，较高的PFAS暴露，特别是PFOA和PFOS，可能与较差的肌肉健康和增加的肌少症风险相关。肝功能异常，特别是肝脏合成功能紊乱，可能在PFAS暴露与肌肉损伤的关联中起中介作用。PFAS暴露、肝功能和肌少症之间观察到的联系强调了未来需要开展纵向和机制研究，以及公共卫生努力，以减少人群水平的PFAS暴露并保护环境暴露人群的肌肉健康。