《Neurology International》：Phenotypic Diversity in Pediatric Congenital Myasthenic Syndrome: Insights from CHRNE and DPAGT1 Variants
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背景：随着输血依赖型β-地中海贫血（transfusion-dependent β-thalassemia）患者生存率的改善，成人长期并发症（包括认知功能障碍）日益受到关注。成人数据仍然有限，尤其是在东欧，且许多研究依赖单一筛查工具并缺乏对混杂因素的控制。方法
背景：随着输血依赖型β-地中海贫血（transfusion-dependent β-thalassemia）患者生存率的改善，成人长期并发症（包括认知功能障碍）日益受到关注。成人数据仍然有限，尤其是在东欧，且许多研究依赖单一筛查工具并缺乏对混杂因素的控制。方法：研究人员于2024年至2025年在保加利亚普罗夫迪夫大学医院“Sv. Georgi”先天性溶血性贫血治疗中心进行了一项单中心病例对照研究。50例输血依赖型β-地中海贫血成人患者（86%重型地中海贫血；14%输血依赖型中间型地中海贫血）和30名频率匹配的健康对照完成了一项多领域认知测试组合：蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）、简易精神状态检查（Mini-Mental State Examination, MMSE）、画钟测试（Clock Drawing Test, CDT）、轨迹制作测试（Trail Making Test, TMT-A/B）和限时言语流畅性。研究人员使用三种预先指定的模型估计地中海贫血状态与认知结局之间的关联：未调整模型、调整年龄和性别的模型，以及将协变量平衡倾向性评分逆概率加权（covariate balancing propensity score inverse probability weighting，平衡BMI、吸烟、教育程度和合并症）与年龄/性别回归调整相结合的双重稳健模型。结果：患者在整体认知和执行/视觉空间测量上的表现均差于对照组。患者的MoCA评分较低（未调整?2.26，p=0.016；双重稳健?2.83，p=0.001），MMSE评分也较低（?1.64，p=0.015；?1.87，p=0.002）。CDT表现始终较差（各模型OR≈0.28–0.30）。患者完成TMT-B的时间更长（未调整时间比1.35，p=0.003；双重稳健时间比1.42，p<0.001）；TMT-A仅在加权后达到显著性（时间比1.32，p=0.001）。言语流畅性略有下降，但处于临界显著性（p≈0.05–0.06）。结论：成人输血依赖型β-地中海贫血与较差的认知表现相关，特别是在整体认知和执行/视觉空间领域，且结果在各种调整策略下保持稳健。在成人地中海贫血护理中，常规进行多领域认知筛查可能是合理的。
**论文解读：成人输血依赖型β-地中海贫血的认知功能多领域评估研究**
**研究背景与问题**
β-地中海贫血（β-thalassemia）是一种常染色体隐性遗传的先天性溶血性贫血，全球分布广泛，保加利亚处于中等流行水平。随着输血和铁螯合治疗的进步，患者生存率显著提高，疾病从致死性儿科病转化为需终身管理的慢性成人疾病。临床关注点逐渐从死亡率转向长期并发症与生活质量。尽管心血管、肝脏、骨骼和内分泌等躯体并发症已有充分描述，但神经心理学结局（特别是认知功能）的研究相对不足。现有证据主要来自儿童或混合年龄队列，其发育因素和累积疾病负担与成人情境存在本质差异。成人认知功能障碍直接影响职业能力、独立性和社会参与，因此亟需系统性研究。然而，方法学局限仍然存在：许多研究依赖单一筛查工具或智力测试，缺乏多领域评估；对混杂因素的控制有限；东欧人群（包括保加利亚）的数据尤其稀缺。为此，研究人员开展了本项研究，旨在系统评估成人输血依赖型β-地中海贫血患者的认知表现，并与频率匹配的健康对照组进行比较。
**研究设计与主要结论**
研究人员在保加利亚普罗夫迪夫大学医院先天性溶血性贫血治疗中心进行了一项单中心病例对照研究（2024-2025），纳入50例输血依赖型β-地中海贫血成人患者（86%重型，14%输血依赖型中间型）和30名年龄、性别频率匹配的健康对照。所有参与者完成多领域认知测试组合，包括蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）、简易精神状态检查（Mini-Mental State Examination, MMSE）、画钟测试（Clock Drawing Test, CDT）、轨迹制作测试A部分和B部分（Trail Making Test, TMT-A/B）及限时语义言语流畅性测试。研究采用三种预设分析模型：未调整模型、调整年龄和性别的模型，以及结合协变量平衡倾向性评分逆概率加权（covariate balancing propensity score inverse probability weighting, CBPS-IPW）与年龄/性别回归调整的双重稳健模型。主要结论是：输血依赖型β-地中海贫血成人患者在整体认知（MoCA、MMSE）、视觉空间执行功能（CDT）和认知灵活性（TMT-B）方面均表现出显著低于对照组的表现，且这些差异在三种分析模型中保持一致，甚至经倾向性加权后略有扩大，表明关联稳健。该研究发表在《Neurology International》。
**关键技术方法**
研究人员采用的主要技术方法包括：（1）多领域神经认知测试组合：使用MoCA（整体认知筛查，含六个子域）、MMSE（整体认知对照）、CDT（视觉空间执行功能，Shulman五点顺序评分）、TMT-A（处理速度）、TMT-B（认知灵活性/定势转换）及语义言语流畅性（语言生成能力）；（2）协变量平衡倾向性评分逆概率加权（CBPS-IPW）：将BMI、吸烟状态、教育程度和合并症纳入倾向性模型，计算接受治疗者的平均处理效应（ATT），并通过标准化均差（SMD）评估加权后协变量平衡（SMD<0.1）；（3）双重稳健估计：将IPW与年龄/性别回归调整相结合，以增强对未测量混杂的稳健性；（4）统计分析：MoCA、MMSE和言语流畅性采用线性回归；TMT-A/B及B/A比值经对数转换后以时间比（exponentiated coefficients）报告；CDT采用比例优势逻辑回归（proportional odds logistic regression）以比值比（OR）表示。样本来源：保加利亚普罗夫迪夫大学医院先天性溶血性贫血治疗中心，单一中心。
**研究结果**
**3.1 人口学与临床特征**
病例组与对照组在年龄、性别、婚姻状况和教育程度方面可比。患者身高、体重和BMI显著低于对照组；对照组吸烟率更高。血液学指标显示患者血红蛋白浓度、红细胞计数和红细胞压积显著降低，血小板和白细胞计数升高，红细胞形态指标（平均红细胞体积MCV、平均红细胞血红蛋白MCH）降低。患者更常报告童年期过度保护性养育（38.0% vs. 16.7%，p=0.044）和因病自卑感（16.0% vs. 0.0%，p=0.022），学校缺勤率显著更高（p<0.001）。自我报告的记忆问题和诊断抑郁症虽在患者中更常见，但未达统计学显著性。
**3.2 回归模型：β-地中海贫血对认知结局的影响**
所有认知结局的效应方向在三种模型中一致且稳定。年龄和性别调整（模型2）对点估计影响极小，表明两组人口学特征未显著混杂。双重稳健模型（模型3）中大多数结局的效应估计略有增大（如MoCA从?2.26增至?2.83；TMT-B时间比从1.35增至1.42），表明测量到的混杂因素（BMI、吸烟、教育、合并症）的分布略微有利于患者，平衡后放大了差异。唯一例外是言语流畅性，IPW加权估计略有减弱但仍不显著。
**3.2.1 MoCA总分**
患者MoCA得分显著低于对照组：未调整均差?2.26分（95%CI: ?4.08~?0.44，p=0.016）；年龄/性别调整后?2.32分（p=0.012）；双重稳健模型?2.83分（p=0.001）。效应量在加权后增大。
**3.2.2 MMSE总分**
患者MMSE得分显著低于对照组：未调整均差?1.64分（p=0.015）；调整后?1.69分（p=0.011）；双重稳健?1.87分（p=0.002）。MMSE缺陷幅度小于MoCA。按常规阈值，56.0%患者MoCA低于26分（对照组30.0%，OR=2.93，p=0.037），仅10.0%患者MMSE低于24分（对照组0.0%）。
**3.2.3 画钟测试（CDT）**
患者CDT表现显著较差：未调整OR=0.30（95%CI: 0.12~0.72，p=0.008）；调整后OR=0.28（p=0.007）；IPW加权后OR=0.28（p=0.013）。患者达到更高表现类别的概率约降低70%，且效应量在各模型中高度一致。
**3.2.4 轨迹制作测试（TMT）**
TMT-A：未调整时间比1.20（p=0.076），未达显著性；年龄/性别调整后1.20（p=0.058）；IPW加权后时间比1.32（p=0.001），达到显著，患者完成时间延长32%。
TMT-B：各模型均显著，未调整时间比1.35（p=0.003）；调整后1.36（p=0.002）；加权后1.42（p<0.001），患者完成时间延长42%。TMT B/A比值在各模型中均无显著差异（p>0.2）。
**3.2.5 言语流畅性**
患者平均比对照组少产生2.64~2.74个词，但所有模型均处于临界显著性（p≈0.05~0.06），未达到常规显著水平。
**讨论与结论**
讨论部分指出，本研究发现成人输血依赖型β-地中海贫血患者存在多领域认知差异，尤其是整体认知、视觉空间执行功能和认知灵活性。这些差异在未调整、人口学调整和倾向性加权模型中均稳健，表明关联不受测量到的混杂因素解释。MoCA比MMSE更敏感。领域特异性结果提示执行功能和视觉空间困难比单纯处理速度减慢更为突出，但无法区分执行功能障碍与疾病相关认知疲劳，因未测量疲劳、睡眠或情绪。病理生理机制可能涉及系统性铁过载（氧化应激、神经炎症）、高凝状态导致的静默性脑血管损伤、慢性贫血致脑氧输送不足以及心理社会因素（过度保护、自卑感），但这些均为假设性解释。临床意义方面，高比例的认知筛查异常提示需将简短认知筛查纳入成人地中海贫血常规随访，MoCA可作为首选工具，辅以CDT或TMT。研究局限性包括：病例对照横断面设计不能推断因果；未测量认知测试时的即时血红蛋白/氧合状态；样本量较小导致倾向性加权后有效对照仅16.4；未进行多重比较校正；评估者未设盲；单中心限制外推性。
**结论部分翻译**：成人输血依赖型β-地中海贫血患者在多个认知领域（尤其是执行和视觉空间任务）表现出较低的表现。这些差异在未调整、人口学调整和倾向性加权分析中保持一致，不能被测量到的混杂因素解释，并展示了在不同分析方法下的稳健关联。然而，这些发现来自横断面筛查数据，属于关联性证据，不能确立不可逆的认知损伤、因果关系或临床神经认知障碍。需要开展包含系列认知测试、神经影像学生物标志物和铁负荷定量测量的纵向研究，以阐明所观察差异的机制、轨迹、可逆性及临床意义。
