《Genes》：Arthrogryposis Multiplex Congenita: Comprehensive Review from a Neuromuscular Standpoint
先天性多发性关节挛缩（Arthrogryposis Multiplex Congenita, AMC）是一组以多关节挛缩为特征的异质性疾病。尽管个别罕见，但这些疾病估计影响1/3000–5000名活产新生儿。其共同的病理生理机制是胎儿运动不能（fetal akinesia），即胎儿运动持续减少，可能源于内在紊乱——如中枢神经系统畸形、运动神经元病、神经病、神经肌肉接头缺损、先天性肌病、肌营养不良或代谢性疾病——或源于外在因素，包括子宫约束、母体疾病、感染或毒物暴露。胎儿运动减少导致相对统一的临床表现，称为胎儿运动不能变形序列（fetal akinesia deformation sequence, FADS），其特征为颅面部畸形、肺发育不全、生长受限和挛缩。目前，AMC根据临床特征分类，如远端关节挛缩或致死性先天性挛缩综合征。然而，分子遗传学的进展表明，同一类别内疾病之间存在广泛变异性。预后差异很大，从致死性围产期形式到非进行性轻度疾病。本综述从定位学角度讨论AMC的病因学，考虑受累运动系统的不同水平，结合当前临床、遗传和病理生理学信息。
**1. 引言**
先天性多发性关节挛缩（Arthrogryposis Multiplex Congenita, AMC）本质上是一种胎儿期疾病，因为导致关节固定位置的致病过程在运动发育的关键阶段于子宫内发生。该术语指在两个或更多身体区域出现先天性关节挛缩的疾病。尽管常被误认为罕见病，估计发病率为1/3000至1/5000活产新生儿。然而，AMC的每种病因均属罕见。从产前角度看，AMC代表了遗传性和神经肌肉疾病中最具可识别性的胎儿表现之一。其发病机制复杂，可能涉及多种机制，多数导致胎儿运动受限。胎儿运动不能变形序列（fetal akinesia deformation sequence, FADS）包括一组在子宫内运动减少或缺失的胎儿和新生儿中持续出现的临床发现。无论潜在病因如何，FADS的临床表现相对统一，通常包括颅面部畸形（如眼距过宽、高鼻梁、小颌畸形、张口受限和腭裂）、关节挛缩、肺发育不全和宫内生长受限。然而，各特征的严重程度及其他异常的出现可能因病因和损伤时机而异。产前超声检查中，AMC在妊娠中期（通常18至24周）最为明显。超声特征包括持续固定的肢体姿势、紧握拳、足内翻、关节挛缩、胎儿运动减少或缺失、肢体伸展异常，以及偶尔因吞咽减少导致的羊水过多。在此背景下，AMC可能不同程度地影响身体不同部位，反映了导致胎儿运动不能的神经肌肉或结构性损伤的异质性。AMC在病理生理学上分为内在性和外在性。外在机制包括机械约束、母体疾病、先天性感染和毒物暴露。相反，内在机制多样，最常见为遗传性，包括先天性运动神经元病、神经病变、神经肌肉接头功能障碍、肌病、遗传性代谢疾病、结缔组织问题和中枢神经系统异常。鉴于潜在病因的多样性，预后也差异很大，从新生儿死亡到轻度、非进行性骨科畸形。约三分之二的患者能够过有成效的生活，因为最常见的原因（如肌发育不全）长期预后良好。在基因检测出现之前，AMC的研究纯粹基于表型，常将不同疾病归并在一起。然而，随着分子诊断的发展，科学界开始更好地理解该类疾病谱的广泛性。最近几年，可能由于分子检测质量和可及性的提高，我们对AMC病因和机制的理解有了深入扩展。全外显子组测序（whole exome sequencing, WES）用于AMC研究的诊断率在不同临床队列中表现出显著变异性，根据分析范围及新发现或候选基因的纳入，分辨率可达42.6%至65.2%。将WES作为主要基因组方法显示出优于靶向外显子组测序（targeted exome sequencing, TES）和标准基因面板的显著分析优势，诊断率61.1%对比TES的32%，有效缓解了AMC极端临床异质性带来的限制，并促进了新致病位点的识别。关于全基因组测序（whole genome sequencing, WGS），技术文献表明，尽管其在捕获非编码区单核苷酸变异（SNVs）、插入缺失（indels）和拷贝数变异（copy number variations, CNVs）方面具有无可置疑的灵敏度优势，且每个碱基覆盖度更优，但其在AMC队列中的具体诊断率尚未得到系统评估。与AMC相关的基因涉及与胎儿运动和神经肌肉发育相关的多种趋同分子通路和基因本体。中枢神经系统形式主要与RNA代谢和蛋白质翻译（EXOSC3, EXOSC8, EXOSC9, TSEN54, RARS2）、神经元迁移和微管动力学（DCX, PAFAH1B1, TUBA1A, TUBB2B, RELN）、轴突导向和神经发育（L1CAM, SOX10）以及细胞应激反应通路（EIF2B1-5）相关。运动神经元病主要涉及RNA加工、泛素-蛋白酶体稳态、细胞内运输和轴突运输相关基因，包括SMN1, GLE1, UBA1, DYNC1H1和BICD2。周围神经病变形式涉及调节周围髓鞘形成、施万细胞发育、结节组织和机械传导的通路，包括MPZ, PMP22, EGR2, GLDN, ADGRG6和PIEZO2。神经肌肉接头疾病涉及负责乙酰胆碱受体组装和聚集、突触囊泡运输和终板维持的基因，如CHRNG, CHRNA1, RAPSN, MUSK, DOK7, CHAT和SLC18A3。肌病和远端关节挛缩形式与肌节结构和兴奋-收缩耦联通路相关，涉及编码肌动蛋白、肌球蛋白、肌钙蛋白-原肌球蛋白复合物蛋白和钙处理机制的基因（ACTA1, MYH3, TPM2, TNNI2, RYR1, CACNA1S, STAC3）。结缔组织形式与细胞外基质组织、胶原合成和翻译后修饰通路相关（COL6A1-3, PLOD1, FKBP14, TNXB, FLNB）。最后，代谢形式涉及过氧化物酶体生物发生、糖原代谢、嘌呤代谢和溶酶体功能相关通路（PEX基因, GBE1, ADSL, GBA）。因此，AMC代表了一种共同的最终表型通路，源于正常胎儿运动和肌肉骨骼发育所需的多种生物通路的破坏。由Hall和Bamshad提出的远端关节挛缩分类包括以远端关节挛缩为最突出特征且无明显其他系统受累的疾病。尽管在表型分型中具有临床实用性，但它们并未考虑受累的不同定位，因为许多描述的表型缺乏精确的遗传基础。致死性先天性挛缩综合征的分类也未按定位考虑受累结构，而是按描述顺序编号。关于该主题的大多数研究集中于AMC的遗传和/或骨科方面。然而，由于关节挛缩直接与胎儿运动相关，且可能由参与该过程的任何结构受损引起，采用定位方法（如同对产后运动障碍的常规处理）是合理的。理解不同水平的运动系统上不同遗传缺陷如何产生AMC，对于准确的产前和产后诊断、咨询及预后判断至关重要。本文旨在从神经学角度综合该疾病的复杂性，重点关注遗传原因。提出了一个定位框架以阐明先天性关节挛缩的主要病因，并突出每个定位的常见临床异常。此外，诊断流程图提出了一种逐步临床和遗传方法，用于AMC患者的病因评估。该工作流程从详细的临床病史和整体评估开始，能够将病例分层为特定临床亚组：典型肌发育不全、远端关节挛缩、外在/母体因素以及伴或不伴中枢神经系统（central nervous system, CNS）受累的复杂内在形式。基于此临床分类，针对每组进行个体化检查，范围从靶向非遗传检查到特定的下一代测序（next-generation sequencing, NGS）面板。该算法的一个关键特征是强调全外显子组或全基因组测序（WES/WGS）的关键作用，当初始靶向检测结果不确定时，强烈建议进行以确认潜在病因。通过实施这种综合基因组方法，有创操作如电神经肌电图（electroneuromyography, ENMG）和肌肉活检严格保留为最后手段。重要的是，本综述将主要讨论AMC作为主要特征的临床状况，而非复杂多系统疾病中的次要表现。
**2. 中枢神经系统受损**
由于中枢神经系统（CNS）功能障碍可导致胎儿低活动性，某些此类疾病可能表现为AMC。重要的是，若存在伴随的肌张力低下、警觉性受损、癫痫发作、发育迟缓和智力残疾，应怀疑CNS异常参与AMC发病机制。需澄清的是，在许多综述中，当描述任何导致AMC的中枢神经系统、运动神经元病或神经疾病时，病理生理过程被定义为“神经源性”。为准确起见，本综述仅在提及周围神经受损时使用“神经源性”。
**2.1. 中枢神经系统畸形**
原发性中枢神经系统畸形包括脑胚层过程的缺陷，如连合形成、后颅窝发育和脑干分化，这些与宫内运动直接相关。胼胝体缺失综合征（KIF7）以胼胝体发育不全、面部畸形、多指和腹股沟疝为特征。桥小脑发育不全（pontocerebellar hypoplasias, PCH）是一组常染色体隐性遗传病，表现为脑桥体积减小、小脑发育不全和叠加萎缩。与AMC相关的形式包括PCH1（EXOSC3, EXOSC8, EXOSC9, VRK1）、PCH4（TSEN54）、PCH6（RARS2）、PCH9（AMPD2）和PCH12（COASY）。出生时多发性挛缩的原因被认为是上运动神经元和脊髓受累的组合。这些PCH亚型预后不良，多数病例导致早期死亡或严重神经损伤。Dandy-Walker畸形（Dandy-Walker malformation, DWM）是最常见的后颅窝发育异常，包括蚓部缺失或发育不全以及第四脑室囊性扩张。其遗传病因多样，部分与AMC相关。Aase-Smith综合征以DWM、腭裂、指关节缺失和严重远端关节挛缩为特征，遗传基础尚不清楚。Pettigrew综合征（AP1S2）是一种X连锁疾病，以DWM、先天性关节挛缩、智力残疾、基底节疾病和癫痫为特征。更复杂的表型与3q微缺失相关，包括DWM、睑裂狭小-上睑下垂-内眦赘皮倒转和Wisconsin综合征。严重的无脑回畸形（lissencephaly, LIS）形式与AMC相关，包括X连锁（ARX, DCX）和常染色体（PAFAH1B1, RELN）形式。Miller-Dieker综合征（del17p13.3，包括PAFAH1B1和YWHAE）是LIS的综合征形式，表现为严重无脑回畸形、面部畸形和其他先天性异常（如心脏、肾脏和胃肠道缺陷），包括关节受限。微管蛋白病（TUBA1A, TUBB2B）是LIS的另一种原因，罕见表现为胎儿运动不能综合征，包括关节挛缩和微无脑回畸形。BLTP1变异患者也描述了类似临床表现，均出现先天性关节挛缩。早期报告将无脑回畸形与AMC关联但未详述遗传病因。涉及CNS畸形同时伴有肌肉、运动神经元、神经和/或神经肌肉接头功能障碍的疾病将在后续章节讨论。
**2.2. 非畸形性中枢神经系统疾病**
遗传性痉挛性截瘫（hereditary spastic paraplegias, HSP）是一组异质性遗传性神经疾病，以长下行束变性为特征。主要临床表现为进行性痉挛性下肢轻瘫和排尿功能障碍，但复杂类型中还可出现其他神经和多系统表现。HSP1与L1CAM相关，特征性表现为拇指内收和偶尔的足内翻，可视为AMC。婴儿通常表现为脑积水、胼胝体缺失或发育不全以及MASA综合征（智力残疾、失语、痉挛性截瘫和拇指内收）的组成部分。脑白质营养不良是一组复杂的遗传性疾病，以白质变性为主要特征，部分可在产前出现AMC。白质消融性疾病（vanishing white matter disease, VWMD）由EIF2B1-5双等位基因变异引起，罕见情况可产前表现为胎儿运动减少、宫内生长受限、小头畸形和先天性关节挛缩。通常有多系统受累，包括白内障、胰腺炎、肝脾肿大、肾发育不全和卵巢发育不全。一种具有复杂表型的先天性脑白质病表现为周围脱髓鞘性神经病、中枢性髓鞘形成不良性脑白质营养不良、Waardenburg综合征和Hirschsprung病（PCWH），与SOX10双等位基因变异相关。值得注意的是，该基因的双等位基因缺失与致死性AMC、色素脱失、内眦异位、腭裂和心脏畸形相关。眼齿指发育不良是一种由GJA1致病变异引起的罕见遗传病，特征为独特面容、牙科异常、眼部异常、轻微远端关节挛缩和手指畸形（包括并指、短指和第四、五指并指），常伴有进行性痉挛性下肢轻瘫。最近，报道了一名携带POLR3致病变异的土耳其儿童（通常与髓鞘形成不良性脑白质营养不良7型相关）出现多关节挛缩。另一种最近报道在严重围产期形式中表现为AMC的脑白质病是DARS2相关脑白质病伴脑干和脊髓受累及乳酸升高（LBSL）。
**3. 运动神经元病**
产前发病的运动神经元病（即前角细胞疾病）可能表现为严重肌张力低下、出生时呼吸窘迫和AMC，还可能伴有胎儿运动不能变形序列（FADS）的其他特征。本综述将远端遗传性运动神经病（dHMN）和脊髓性肌萎缩（spinal muscular atrophies, SMA）归入同一组。脊髓性肌萎缩（SMA）是一组涉及脊髓前角细胞和脑干运动核变性的疾病，导致进行性肌无力和萎缩。SMA根据遗传原因分为5q型和非5q型。5q-SMA是最常见的形式，由5q13号染色体上SMN1基因的纯合缺失或复合杂合变异引起。其临床谱从严重婴儿型到较轻的成人型，疾病严重程度主要由SMN2拷贝数调节。先天性SMA是最严重的形式，产前发病。婴儿出生时表现为重度肌张力低下、运动无力或缺失、AMC和严重呼吸衰竭。重要的是，这种严重SMA表现似乎导致多系统异常，包括先天性心脏缺陷。非5q-SMA可根据发病年龄、无力模式和遗传模式分类。先天性形式可能表现为严重肌张力低下、呼吸窘迫和多发性挛缩，而晚发形式通常表现为缓慢进展的无力，局限于近端或远端肌群。在早发性非5q-SMA中，伴呼吸窘迫1型脊髓性肌萎缩（SMARD1）是一种罕见形式，由IGHMBP2基因变异引起。该疾病的特征性表现为膈肌麻痹和早期呼吸窘迫，伴有自主神经功能障碍、严重远端无力和关节挛缩。也可能发生癫痫和颅神经麻痹。此类别中的另一种表型是以下肢为主显性遗传型脊髓性肌萎缩（SMALED），严重受累个体表现为近端无力、肌张力低下和呼吸窘迫。DYNC1H1（SMALED 1型）和BICD2（SMALED 2型）编码形成动力蛋白/dynactin复合物的蛋白质，该复合物调控所有细胞（包括运动神经元）的细胞内运输。DYNC1H1和BICD2的早期形式均与AMC相关。虽然主要导致运动神经元病，但这两个基因也与肌病特征相关。罕见情况下，DYNC1H1可引起智力残疾和神经元迁移障碍。GLE1变异与两种描述的严重围产期运动神经元疾病相关：致死性先天性挛缩综合征1型（LCCS1）和伴前角细胞疾病的致死性关节挛缩症（LAAHD），最初在芬兰家族中描述。LCCS1是最严重的形式，表现为胎儿水肿、多发性挛缩、面部异常、肺发育不全、肌肉萎缩和前角细胞减少。LAAHD表型稍轻，存活时间延长至20天。这两个临床实体是独立描述的，但似乎构成同一疾病的表型谱。LCCS2是一种类似LCCS1的疾病，由ERBB3变异引起，已在以色列贝都因个体中观察到，与LCCS1不同之处在于眼科和泌尿异常，且无胎儿水肿。UBA1（原UBE1）变异也与早发性运动神经元病相关，即X连锁SMA 2型（SMAX2），表现为先天性肌张力低下、畸形特征、关节挛缩、骨折，以及因呼吸窘迫在出生1年内死亡，神经病理学上与前角细胞缺失相关。TRIP4和ASCC1变异已被报道导致类似表型，表现为近端神经源性无力、肌张力低下和骨折。TRPV4变异与多种神经肌肉表型相关，具有显著的家族间和家族内变异性，包括Charcot-Marie-Tooth 2C型和肩胛腓骨型SMA。它已在先天性远端脊髓性肌萎缩的背景下与关节挛缩关联，特征为远端AMC、近端下肢无力和声带麻痹。已描述了常染色体显性和常染色体隐性遗传方式。
**4. 神经病**
先天性神经病是一组异质性罕见疾病，导致胎儿神经功能障碍，特别通过周围髓鞘形成缺陷或感觉机械传导受损。它们从生命早期引起严重后果，包括围产期肌张力低下、无力、呼吸损害，部分病例出现AMC，反映了胎儿运动减少。这些发现揭示了神经发育性神经病理性障碍与出生时观察到的结构和功能表型之间的密切联系。先天性髓鞘形成不良性神经病（congenital hypomyelinating neuropathies, CHN）是罕见疾病，以围产期发病的进行性无力和电生理研究中神经传导速度显著降低为特征。这些疾病中AMC和呼吸窘迫的发生率不一。导致此类临床表现的基因包括EGR2、MPZ、PMP22和MTMR2。大多数患者死于早期婴儿期，死于呼吸和/或感染并发症。在MPZ相关CHN存活过早期婴儿期的患者中，两项随访研究表明疾病病程非进行性，部分患者有改善。GLDN变异被报道导致LCCS11，所有病例均表现为严重AMC、肺发育不全和围产期死亡。对一例受累胎儿的坐骨神经进行透射电镜分析显示有髓纤维减少和结间长度增加，提示表型可能由神经机制解释。ADGRG6（原名GPR126）遗传变异被发现导致类似表现，称为LCCS9，肌肉和神经活检提示胎儿发育期间周围轴突的髓鞘形成缺陷。最近，描述了一名出生时表现为AMC且具有非进行性、斑片状、感觉为主神经病的成年女性，表型较轻。LGI4功能缺失被报道在9例个体中导致严重AMC，结局不一，包括宫内和新生儿死亡，一名6岁男孩存活。常见特征包括远端关节挛缩、并指、足内翻以及其他各种关节挛缩和畸形特征。一项针对大型阿拉伯家族的研究发现ERGIC1纯合变异是神经源性先天性多发性关节挛缩伴轻度临床病程的原因。患者表现为屈曲挛缩、肌肉萎缩和无力。神经查体和神经生理研究符合神经源性过程。随后，同一基因启动子和第一外显子缺失导致的完全双等位基因功能缺失被报道导致孤立性轻度AMC。在远端关节挛缩的病因中，PIEZO2基因因其在机械传导（参与振动觉和本体感觉）中的重要作用而突出。该基因的功能获得与四个描述良好的表型相关：Marden-Walker综合征、Gordon综合征（远端关节挛缩3型）、远端关节挛缩5A型以及伴本体感觉和触觉受损的远端关节挛缩。Marden-Walker综合征最为严重，以睑裂狭小、智力残疾和后脑畸形（如Dandy-Walker综合征）为特征。Gordon综合征表现为远端关节挛缩和腭裂，智力正常。远端关节挛缩5A型以眼肌麻痹、眼睑下垂为特征，还可能包括因胸壁肌张力增高导致的限制性肺病。ECEL1变异个体中描述了类似表型。相反，PIEZO2功能缺失导致伴本体感觉和触觉受损的远端关节挛缩（DAIPT），特征为显著感觉障碍、远端AMC、严重脊柱侧凸、感觉性共济失调和身材矮小。还描述了更严重的形式，伴有新生儿呼吸窘迫、喂养困难和肌张力低下。
**5. 神经肌肉接头疾病**
神经肌肉接头是关键结构，将运动神经元远端神经末梢的电活动转导至肌膜，最终产生肌肉收缩。该复杂结构组件的严重先天性缺陷可能导致严重胎儿运动不能和最终AMC。多种过程可能参与这一临床表现：突触前神经递质合成和释放、囊泡运输、乙酰胆碱合成和降解、乙酰胆碱受体结合和浓度、细胞外基质稳定性以及适当的终板结构。与神经肌肉接头疾病相关的AMC最具特征性的描述是多翼状胬肉综合征，尽管也描述了其他病理生理机制和定位（特别是肌病）。非致死性表型被广泛描述为Escobar综合征，表现为多发性翼状胬肉、关节挛缩和特征性面容。随后，该综合征与CHRNG变异遗传相关。该基因编码神经肌肉接头处乙酰胆碱受体的γ亚基，其缺陷导致胎儿运动减少。妊娠33周后，γ亚基被ε亚基取代，这解释了产后无重症肌无力症状和稳定的产后表型。相反，CHRNA1和CHRNG的无效变异导致致死性表型，表现为严重FADS、AMC、胎儿水肿和自然流产或早期宫内死亡。MuSK有助于终板的形成、成熟和维持，其缺陷极为罕见。MUSK变异已被报道导致肺发育不全、面部畸形、肌肉体积减少和广泛关节挛缩，该表型被归类为FADS1。翼状胬肉和腭裂缺失。Rapsyn（RAPSN）是重要的蛋白质，在神经肌肉接头处锚定和聚集乙酰胆碱受体，确保突触传递正常。其缺陷导致严重的先天性肌无力综合征，常伴有AMC、上睑下垂、眼肌麻痹和早期呼吸窘迫。整个生命期的临床病程不一，患者通常对吡啶斯的明有反应。等位基因疾病是FADS2，一种致死性AMC形式，临床类似FADS1。NUP88（与Rapsyn相互作用的蛋白质）功能障碍被报道导致一种新型FADS。DOK7在终板维持中发挥核心作用，并与严重致死性FADS伴AMC相关，归类为FADS3。编码突触前成分的基因（包括CHAT、SNAP25B和SLC18A3）的遗传变异已被描述导致AMC。CHAT突变描述充分，导致早发性先天性肌无力综合征，常表现为新生儿呼吸暂停危象（有时由应激触发）和上睑下垂但无眼肌麻痹。更严重的病例表现为显著肌张力低下，部分病例出现AMC。迄今为止，描述了两例SNAP25B变异患者，均表现为宫内肌张力低下、新生儿呼吸窘迫、精神运动发育迟缓、AMC、疲劳性肌无力和上睑下垂。两者均显示CNS受损，伴共济失调和早期癫痫。一例SLC18A3（编码囊泡乙酰胆碱转运体）变异患者被报道表现为早期肌无力综合征伴AMC和新生儿紫绀。患重症肌无力（MG）的母亲所生新生儿中出现短暂性新生儿重症肌无力（transient neonatal myasthenia gravis, TNMG）是神经肌肉接头功能障碍导致AMC的重要外在原因。它由母体针对乙酰胆碱受体（AChR）的免疫球蛋白G抗体经胎盘转移引起。这些抗体通过MG中观察到的相同免疫致病机制损害胎儿神经肌肉传递。对胎儿AChR亚型具有亲和力的抗体的存在与该疾病相关。通常，TNMG在出生后最初数小时至数天内出现，表现为肌张力低下、吸吮无力、吞咽困难、呼吸窘迫，偶尔全身无力。然而，部分患者表现出更严重且不可逆的表现，包括AMC、面肌双瘫和骨骼畸形。在最严重的情况下，宫内运动减少导致FADS，常伴有肺发育不全和高新生儿死亡率。在Lambert-Eaton肌无力综合征的背景下报道了短暂性新生儿肌无力综合征。然而，迄今为止尚无先天性关节挛缩的病例报道。尽管大多数婴儿的TNMG是短暂性的，随着母体抗体清除而在数周内消退，但AMC代表一种产前且通常不可逆的并发症，与关键发育期持续胎儿麻痹相关。
**6. 肌病**
由于肌肉发育对胎儿宫内运动至关重要，损害该过程的因素是AMC的主要原因。在胎儿阶段损害肌组织并可能导致AMC的主要疾病组是肌发育不全、先天性肌病和先天性肌营养不良。伴有肌肉发育受损的远端关节挛缩形式的原因与先天性肌病一并讨论，因为其病理生理机制和结构异常相似。
**6.1. 肌发育不全**
关节挛缩最常见的原因是肌发育不全，约占所有病例的三分之一。这种疾病是散发的，由肌肉发育缺失组成，导致先天性关节挛缩、肌组织纤维脂肪替代和胎儿运动减少，但智力和感觉正常。大多数患者表现为四肢均受累（超过50%），但也发生局限于单肢或仅上下肢的表现。尽管确切原因尚不清楚，当前证据表明妊娠第7至12周之间血管功能不全在其发病机制中起核心作用。这得到以下经常关联的支持：明显血管病因的胃肠道异常、中线血管瘤、腹壁缺损、手指减少以及其他符合宫内血流受损的发现。肌发育不全无遗传证据，家族内无复发，父母年龄无一致影响。无论骨科受累严重程度如何，患者长期预后良好，需适当的手术、矫形和康复护理。
**6.2. 先天性肌病**
先天性肌病是一大组神经肌肉疾病，AMC是其产前发病形式中最突出的表现之一。在严重新生儿病例中，常报告胎儿运动减少，其在关节挛缩发展中起核心作用。出生时，严重受累婴儿通常表现为重度肌张力低下、呼吸功能不全、喂养困难和面部表情减退。临床病程通常稳定或缓慢进展，肌张力低下和肌肉萎缩持续至成年。随着患者生长，可能出现骨骼并发症，如髋关节发育不良、脊柱侧凸和脊柱强直。先天性肌病广泛使用的分类基于组织病理学特征。然而，这种方法受限于不同基因突变可能负责多种组织病理学模式，而每个模式可能源于多种基因突变。编码肌节蛋白的基因变异是常与AMC相关的先天性肌病的重要原因。破坏肌动蛋白丝，如ACTA1和ACTC1变异所见，会损害细丝的结构主干并减少收缩能力。ACTA1（α-骨骼肌肌动蛋白）与严重先天性肌病相关，表现为面部无力、喂养和吞咽困难以及呼吸功能不全，无心脏受累。ACTC1（编码心脏和胎儿骨骼肌中的α-心脏肌动蛋白1）已被描述导致多发性先天性挛缩、颈翼状胬肉、脊柱侧凸和先天性心脏缺陷/心肌病。细丝稳定蛋白KLHL40和LMOD3的变异导致罕见、通常严重的杆状肌病亚型。临床特征包括早发性严重肌张力低下、眼肌麻痹、呼吸功能不全、喂养困难和AMC。同样，肌球蛋白重链（MyHC）的致病变异直接损害肌肉力量生成，在早期发育阶段起关键作用。MYH2导致严重肌病，伴呼吸窘迫、肌张力低下、肌病面容伴眼肌麻痹和吞咽不能。MYH3编码MyHC的胚胎亚型，主要与远端关节挛缩相关，最显著的是Freeman-Sheldon综合征（DA2A）和Sheldon-Hall综合征（DA2B）。Freeman-Sheldon综合征中，颅面异常如小口畸形、“吹口哨面容”、小颌畸形和深颏凹陷明显。Sheldon-Hall综合征面部受累较轻，但远端挛缩相似。除远端关节挛缩外，MYH3致病变异还与挛缩、翼状胬肉和脊椎腕跗融合综合征1型相关，其特征在于不仅有关节挛缩，还有多发性椎骨、腕骨和跗骨融合。最后，牙关紧闭-并指畸形（DA7）是由MYH8致病变异引起的疾病，归类为远端关节挛缩。其特征为张口受限、假性并指（定义为腕伸展而非屈曲触发的手指不自主屈曲）。TNNI2、TNNT3和TPM2编码构成肌钙蛋白-原肌球蛋白复合物的蛋白质，该复合物通过响应钙信号调控肌动蛋白-肌球蛋白相互作用来调节骨骼肌收缩。MYBPC1和MYBPC2编码肌球蛋白结合蛋白C，稳定肌节的粗丝。MYLPF编码肌球蛋白调节轻链，调节横桥循环和肌力产生。这些机制的功能障碍导致肌节功能障碍和收缩功能受损。临床上，TNNI2、TPM2、MYBPC1、MYBPC2和MYLPF的变异与远端关节挛缩1型相关，而TNNT3、TNNI2和TPM2的变异可能导致Sheldon-Hall综合征（DA2B）。肌联蛋白（TTN）和伴肌动蛋白（NEB）是巨大的肌节蛋白，维持肌肉完整性。肌联蛋白提供弹性、排列、支架和机械感知，而伴肌动蛋白定义肌动蛋白丝长度、稳定细丝并调节收缩效率。先天性肌联蛋白病表现为胎儿运动减少、远端关节挛缩以及早期喂养和/或呼吸困难。肌无力通常呈近端对称性，轻度至中度严重程度，伴有肌张力低下和肌肉萎缩。临床谱广泛：部分患者能独立行走并呈缓慢进行性病程，而其他则发展为FADS、严重AMC、持续呼吸和喂养障碍以及终末期心力衰竭。值得注意的是，43%的先天性肌联蛋白病患者报告有AMC，高达50%的患者还伴有先天性心脏缺陷或心肌病。NEB的变异可在严重胎儿和新生儿病例中表现为AMC，呈现胎儿运动减少、多关节挛缩、羊水过多、畸形特征和呼吸衰竭导致早期死亡。心脏受累通常缺失，心肌组织学正常，偶见不一致的发现。兴奋-收缩耦联缺陷是AMC下的关键机制。RYR1突变可表现为关节挛缩，如一项包含12例新生儿发病患者的研究所示，其中胎儿运动减少、挛缩、脊柱侧凸和呼吸功能损害常见，有两例早期死亡。在一项儿科队列中，18%的RYR1相关先天性肌病患者表现出先天性关节挛缩。同样，CACNA1S双等位基因变异导致严重的先天性肌病，伴胎儿运动不能、肌张力低下、呼吸衰竭、腭裂和先天性挛缩。STAC3的错义双等位基因变异（最初在美洲原住民肌病中描述）与肌张力低下、呼吸衰竭和眼肌麻痹相关，38%的患者出现AMC。涉及膜组织和细胞骨架动力学的基因（如DST和FILIP1）变异已被牵涉到AMC中，显示这些通路的破坏如何导致胎儿运动减少和先天性挛缩。DST变异已在致死性先天性表型伴广泛挛缩中报道。最近，FILIP1功能缺失变异被确定为AMC的原因，受累婴儿表现为胎儿运动减少、全身性挛缩、脊柱侧凸、早期呼吸受累和小头畸形。
**6.3. 先天性肌营养不良**
先天性肌营养不良（congenital muscular dystrophies, CMDs）是主要影响骨骼肌的遗传性疾病。其特征为在患者实现独立行走前出现肌张力低下和无力，大运动里程碑获取延迟或停滞，伴有营养不良性肌病理。由于它们以严重的结构性肌肉异常为特征，AMC相对常见。病理生理上，与AMC最相关的CMD亚型是那些涉及基底膜或细胞外基质结构蛋白缺陷、异常α-肌营养不良聚糖糖基化缺陷以及核膜破坏的亚型。尽管严重程度差异很大，本节将重点关注导致AMC的严重表现。影响肌纤维基底膜或细胞外基质结构蛋白的两种主要CMD类型是LAMA2相关和COL6相关疾病。LAMA2相关疾病的新生儿通常表现为严重肌张力低下、呼吸窘迫，很少能获得躯干控制。CNS受累常见，30%的病例出现白质高信号和癫痫。AMC是常见特征，而心肌病罕见。COL6A1、COL6A2和COL6A3的变异导致一种严重表型称为Ullrich型CMD，其特征为先天性关节挛缩、肌张力低下、脊柱僵硬和膈肌无力。特征性临床表现包括关节过度伸展性、髋关节脱位、瘢痕疙瘩和毛囊角化病。α-肌营养不良聚糖病是一组与多个基因相关的疾病，其中蛋白质结构或更常见的α-DG的O-甘露糖基化缺陷。α-DG的主要作用是将肌细胞骨架锚定至细胞外基质和基底层肌营养不良蛋白-糖蛋白复合物。可能导致AMC的三种主要严重肌营养不良聚糖病形式，按严重程度递减为Walker-Warburg综合征（WWS）、肌肉-眼-脑（MEB）病和福山型先天性肌营养不良（FCMD）。Walker-Warburg综合征最为严重，以早期胎儿发病为特征，具有严重的脑畸形、严重眼部异常、全身性肌张力低下，通常于生命最初几年内死亡。AMC的存在在报道病例中不一。MEB和FCMD较WWS轻，表现为肌张力低下、较不严重的脑结构异常、发育迟缓、眼部受累，生存期通常延长至第二或第三个十年。核膜病是一组遗传性疾病，特征为核膜及其与细胞骨架连接的缺陷。值得注意的是，由LMNA和SYNE1变异引起的疾病（与Emery-Dreifuss肌营养不良相关）已被报道导致严重新生儿表型，伴显著肌张力低下和AMC。先天性强直性肌营养不良是强直性肌营养不良1型最严重的形式，由DMPK基因中不稳定的CTG重复扩增引起。该疾病呈现遗传早现现象，连续世代中疾病越来越严重，通常当母亲遗传时表现为先天性形式。扩增的重复导致毒性RNA功能获得，引起剪接病，破坏肌肉发育和功能。临床上，先天性强直性肌营养不良常与关节挛缩、羊水过多、胎儿运动减少和早产相关。新生儿表现为重度肌张力低下、上睑下垂、颅面畸形、呼吸和喂养困难。与成人不同，心脏受累通常缺失，或当存在时局限于传导异常和瓣膜缺陷。
**7. 遗传性代谢性疾病**
多种遗传性代谢性疾病可能表现为AMC，最常见的原因是中神经系统和/或肌组织受损。AMC倾向于发生在这些疾病最严重的形式中，其中早期深度胎儿运动减退是突出特征。溶酶体贮积症是一组异质性遗传性代谢疾病，特征为溶酶体内底物异常积累，导致多系统功能障碍。在这些疾病中，AMC由贮积材料浸润结缔组织和骨组织以及相关的神经功能障碍引起。Gaucher病（GBA1）的围产期致死形式与AMC相关，常伴有肝脾肿大、全身性肌张力低下、瘀点、鱼鳞病和火棉胶膜的存在。多发性硫酸酯酶缺乏症（SUMF1）的围产期形式也与关节挛缩相关，表现为粗糙面容、多发性骨发育不良、髋关节发育不良、鱼鳞病、肝肿大，较少见脑积水或胎儿水肿。尽管粘多糖贮积症以严重进行性骨骼受累为特征，但很少表现为AMC，通常局限于足部。过氧化物酶体病是AMC的重要原因，因为过氧化物酶体功能障碍在髓鞘形成、神经元迁移和轴突运输中起重要作用。Zellweger综合征（PEX1）中可能存在AMC，其特征为进行性严重神经功能障碍、颅面异常和肝功能障碍。该组中的另一个关键疾病是肢根性点状软骨发育不良（RCDP），已描述五种分子学不同类型。该疾病表现为一系列骨骼异常，最显著的是肢根性缩短和点状钙化。它还与特征性面容、智力残疾和先天性白内障相关。所有类型的RCDP（由PEX7、GNPAT和AGPS变异引起）均为常染色体隐性遗传，并可能与先天性关节挛缩相关。先天性代谢性肌病形式可能导致FADS，导致关节挛缩。Andersen病（糖原贮积症IV型——GBE1）以糖原分支酶缺乏为特征，与AMC相关。最严重的表现是致死性围产期形式，以胎儿水肿和FADS（包括AMC）为特征。还描述了较轻的非致死性新生儿表现，临床特征包括肌张力低下、多关节挛缩、可变的中枢神经系统受累、早期扩张型心肌病和呼吸衰竭。腺苷酸琥珀酸裂解酶缺乏症是嘌呤合成的代谢缺陷，导致有毒代谢物积累。临床谱从严重新生儿形式到较轻度晚发表型。产前表现与宫内生长受限、肌张力低下、呼吸衰竭和AMC相关。出生后，患者常表现为发育迟缓、癫痫、自闭症特征和进行性神经功能恶化。关节挛缩、肾功能障碍和胆汁淤积（ARC）是一种严重多系统疾病，由VPS33B、VIPAS39或PLOD3致病变异引起，导致细胞内运输受损和胶原修饰异常。上皮极性丧失导致肝细胞中胆汁转运蛋白定位异常，产生新生儿胆汁淤积。异常胶原破坏肾小管结构，导致肾衰竭和蛋白尿，并破坏肌肉结构，导致胎儿运动不能和AMC。其他表现包括鱼鳞病、血小板功能障碍、反复感染和早期死亡，通常在生命最初两年内。其他具有严重中枢神经系统受累的遗传性代谢性疾病可能表现为AMC，但关节挛缩并非定义性的表型特征。
**8. 遗传性结缔组织疾病**
遗传性结缔组织疾病（hereditary connective tissue disorders, HCTDs）由胶原或其他细胞外基质成分缺陷引起，可通过改变胶原合成、原纤维形成或重塑导致AMC。最近的综述强调胶原相关机制是关节挛缩的一个独特分子通路。值得注意的是，COL6相关疾病处于结缔组织疾病和肌病之间的界面。然而，因为其临床表型更符合肌营养不良，故在6.3节讨论。尽管在成人中仅存在于CNS，但XXV型胶原在胎儿肢体发育中起重要作用。一份报告将COL25A1的隐性变异（此前与孤立性先天性眼颅神经支配异常相关）与5例个体的AMC相关联。大多数受累患者呈现这种神经-眼科表型和呼吸困难，部分病例中还观察到声带麻痹和认知障碍等其他特征。Ehlers-Danlos综合征（EDS）是一组以关节过度活动、皮肤过度伸展和组织脆弱为特征的疾病。它们源于胶原或相关蛋白的合成、结构或翻译后修饰异常。脊柱后侧凸型（kEDS）由PLOD1或FKBP14变异引起，表现为先天性肌张力低下、进行性脊柱侧凸和关节挛缩，可能在出生时存在。肌挛缩型（mcEDS）与CHST14或DSE相关，特征为手指、肘、膝先天性挛缩和足内翻，伴有特征性颅面特征和皮肤脆弱。脊柱发育不良型（spEDS）与B4GALT7、B3GALT6或SLC39A13变异相关，表现为身材矮小、肌张力低下和先天性关节僵硬或挛缩。较少情况下，经典样EDS 2型（clEDS2）由TNXB变异引起，也可能出现先天性关节活动受限。胶原翻译后修饰的缺陷可导致更复杂的表型。Bruck综合征1型和2型（与PLOD2和FKBP10相关）以复发性骨折、先天性挛缩、骨骼畸形、蓝色巩膜和听力损失为特征。PLOD3变异导致复杂的结缔组织疾病，伴皮肤松弛、血管脆弱、面部畸形和AMC。并指-关节病-髋内翻-心包炎（CACP）综合征由PRG4变异引起，该基因编码润滑素，一种减少滑膜关节摩擦的糖蛋白。它导致非炎症性关节病和可能出生时存在的关节挛缩。其他特征包括髋内翻畸形和复发性心包炎或胸膜炎，由于浆膜中润滑素缺陷。在Schwartz-Jampel综合征中，由HSPG2功能缺失变异引起，缺陷的基底膜聚糖破坏基底膜，导致肌强直、身材矮小、睑裂狭小和始于妊娠早期的全身性关节僵硬。细丝蛋白是大型肌动蛋白结合蛋白，交联肌动蛋白丝并将其锚定至膜受体和细胞外基质成分，在骨骼形态发生中发挥重要作用。Larsen综合征与FLNB变异相关，表现为骨软骨发育不良、大关节脱位、听力损失、腭裂、身材矮小和AMC。Stüve-Wiedemann综合征由LIFR双等位基因突变引起，涉及通过JAK/STAT3通路的细胞因子信号缺陷，对结缔组织稳态至关重要。产生的表型密切模拟结构性HCTDs，受累新生儿表现为先天性关节挛缩、长骨弯曲、面部畸形和高热或呼吸不稳定发作。
**9. 结论**
毫无疑问，AMC必须作为医疗和外科专科良好临床实践的核心组成部分。受累定位和相关功能障碍的广泛范围反映了该疾病的复杂遗传背景，特别是在神经肌肉疾病中。所提出的定位方法提供了对先天性挛缩涉及的多样机制更清晰的理解，并支持更准确的产前和产后诊断、咨询和预后判断。本综述旨在提供关于AMC主要鉴别诊断的更广泛和更综合的视角，强调每个临床实体背后的遗传和病理生理机制。尽管这项工作为理解先天性多发性关节挛缩的神经肌肉和遗传方面提供了一个全面的定位框架，但它有一些局限性。首先，作为一篇叙事性综述而非系统性综述，文献选择易受偏倚影响，且未对所有报道的遗传变异进行系统统计学评估。其次，由于我们的主要焦点是胎儿运动不能的内在神经和肌肉基础，纯机械性和外在因素可能未被充分代表。此外，尽管我们根据定位方法对遗传病因进行了分类，但未详细阐述所有相关基因的具体分子通路和基因本体。最后，神经遗传学领域正在快速发展，与AMC相关的确切基因列表正处于持续演变和发现之中。
