《Clocks & Sleep》：Hyperuricemia as a Biomarker for Circadian Syndrome: A Cross-Sectional Study
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昼夜节律综合征（Circadian Syndrome, CircS）将代谢、行为和心理健康挑战与昼夜节律紊乱联系起来。高尿酸血症（Hyperuricemia, HUA）与心血管代谢疾病相关，但其与CircS的关系尚不完全清楚。本研究旨在确定HUA能否作为Cir
昼夜节律综合征（Circadian Syndrome, CircS）将代谢、行为和心理健康挑战与昼夜节律紊乱联系起来。高尿酸血症（Hyperuricemia, HUA）与心血管代谢疾病相关，但其与CircS的关系尚不完全清楚。本研究旨在确定HUA能否作为CircS的生物标志物。研究人员分析了来自国家健康与营养调查（National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES）2005–2020年的27,410名成人数据。CircS定义为至少满足八个组分中的五个，包括传统代谢综合征标准加上三个附加因素：短睡眠、抑郁和非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）。HUA设定为女性血清尿酸水平>6 mg/dL（357 μmol/L），男性>7 mg/dL（416 μmol/L）。多变量逻辑回归识别CircS的预测因子，并探索了剂量-反应关系。在27,410名参与者中，2076人（7.57%）患有CircS。HUA被发现是CircS最强的独立预测因子，比值比（odds ratio, OR）为3.26（95%不确定性区间[uncertainty interval, UI] 2.80–3.80，p < 0.001）。其他重要危险因素包括慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）（OR 2.80）、女性（OR 1.44）和吸烟（OR 1.29）。此外，年龄较大、教育水平较低和收入较低也与较高风险相关。较高的尿酸水平与CircS的代谢组分的关联始终强于与抑郁和短睡眠的关联。总之，HUA与更大的CircS风险相关。尽管检测简单且广泛可用，但它可用于早期风险检测。未来的研究应确定降低尿酸是否能改善昼夜节律健康。
## 论文解读：高尿酸血症与昼夜节律综合征的关联——基于NHANES的横断面研究
### 研究背景与目的
昼夜节律综合征（Circadian Syndrome, CircS）是一个新兴的临床概念，它超越了传统代谢综合征（Metabolic Syndrome, MetS）的框架，整合了与昼夜节律紊乱相关的行为和心理维度。CircS定义为存在八个组分中的至少五个，这些组分包括：甘油三酯升高、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C）降低、非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）、腰围增加、空腹血糖升高、血压升高、短睡眠时间和抑郁症状。虽然MetS主要关注代谢风险，但CircS通过纳入睡眠和情绪紊乱而涵盖了更广泛的视角，强调了昼夜节律对代谢、激素和心脏功能的调控作用。
高尿酸血症（Hyperuricemia, HUA）是指女性血清尿酸水平>6 mg/dL（357 μmol/L）、男性>7 mg/dL（416 μmol/L）。除了作为嘌呤代谢的副产物外，尿酸已被证实参与多种与胰岛素抵抗、2型糖尿病和高血压相关的病理生理机制。HUA日益被视为代谢风险的中介因子，常先于MetS组分出现，其降低可能减轻心血管代谢风险。然而，HUA在CircS这类更广泛的代谢结构中的作用仍不明确，这构成了本研究试图填补的空白。
鉴于HUA的患病率在美国成年人中约21%，而CircS的患病率约32.9%，且尿酸可通过生活方式改变和药物（如黄嘌呤氧化酶抑制剂）进行调节，探究HUA是否为CircS的预测因子具有重要的临床意义。因此，本研究旨在评估HUA能否作为CircS的生物标志物。
### 主要技术方法
本研究利用国家健康与营养调查（National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES）2005–2020年七个连续周期的公开数据，初始纳入76,496名参与者，经排除后最终保留27,410名成年人（样本来源：美国）。关键技术包括：采用酶比色法测定血清尿酸水平并进行性别特异性阈值定义（HUA：女性>6 mg/dL，男性>7 mg/dL）；将CircS定义为满足八个组分（代谢综合征五项加短睡眠、抑郁、NAFLD）中至少五项；使用多变量逻辑回归（logistic regression）识别预测因子，并以限制立方样条（restricted cubic splines）处理年龄的非线性效应；通过将尿酸水平分为四分位数（G1–G4）进行剂量-反应分析（dose-response analysis）；采用三种替代HUA阈值进行敏感性分析（sensitivity analysis）；通过受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve, ROC）下面积（AUC）和Linktest评估模型性能；并使用10%随机子样本进行验证。
### 研究结果
**2.1 基线特征**
通过对27,410名参与者的基线人口学、社会经济和临床特征分析，发现CircS患病率为7.57%（2076人）。与无CircS者相比，CircS参与者年龄更大（中位60.0岁 vs. 42.0岁，p < 0.001）、女性比例更高（55.2% vs. 47.8%）、收入和教育水平更低。HUA在CircS组中的患病率显著高于非CircS组（40.0% vs. 16.7%，p < 0.001）。
**2.2 主分析**
多变量逻辑回归显示，HUA是CircS的最强独立预测因子，比值比（odds ratio, OR）为3.26（95%不确定性区间[uncertainty interval, UI] 2.80–3.80，p < 0.001）。其他显著预测因子包括慢性肾脏病（CKD）（OR 2.80）、女性（OR 1.44）和吸烟（OR 1.28）。年龄呈非线性效应：风险从青年到中年上升，随后趋于平缓并在高龄时略有下降。以西班牙裔为参照，黑人多民族参与者风险更低。社会经济地位（教育、贫困收入比[PIR]）与较低风险相关，而饮酒与较低风险相关。体重指数和饮食质量未显示显著关联。
**2.3 次要分析**
**2.3.1 模型性能**
最终模型的ROC曲线下面积（AUC）为0.79，表明具有良好的区分能力。Linktest验证了模型规范的充分性，无显著错误设定。
**2.3.2 与各组分的剂量-反应分析**
将尿酸水平按四分位数分组（G1: ≤4.8 mg/dL; G2: 4.9–5.8 mg/dL; G3: 5.9–6.9 mg/dL; G4: ≥7.0 mg/dL），观察到随着尿酸水平升高，高血压、高血糖、高甘油三酯血症、低HDL-C、肥胖和NAFLD的概率呈逐步上升趋势。例如，高血压概率从G1的约0.42升至G4的约0.6；高血糖从约0.47升至0.68；肥胖从约0.4升至0.72。相反，短睡眠时间和抑郁症状与尿酸水平的关联较弱且不一致。以尿酸为连续变量的剂量-反应分析也支持这些梯度关联。敏感性分析采用三种替代HUA阈值（如男性>6.8 mg/dL、女性>5.7 mg/dL等），结果均显示OR在3至3.5之间，证实关联的稳健性。10%随机子样本验证同样显示HUA与CircS显著相关（OR 3.03, 95% CI 1.73–5.31）。
### 讨论与结论
讨论部分指出，本研究支持HUA是CircS的显著预测因子，将以往针对MetS的证据扩展到包含行为、神经心理和临床因素，突出了其作为预测生物标志物的潜在价值。与Mao等人（2025）使用7组分CircS定义报告OR=1.23相比，本研究采用8组分定义（纳入NAFLD）并得到更强调关联（OR 3.26），且经剂量-反应、敏感性和子样本验证。机制上，HUA可能通过促进氧化应激、炎症小体（如NLRP3）激活和内皮功能障碍，进而参与CircS的心血管代谢症状聚集；尿酸还与昼夜节律调控相互作用（如单钠尿酸盐晶体破坏免疫细胞时钟功能，血清尿酸受昼夜节律基因调控的肾转运蛋白影响呈现昼夜波动）。女性中更强的关联可能源于雌激素促进尿酸清除，绝经后水平升高。研究还发现，在正常BMI个体中HUA风险升高，提示其可作为代谢不健康正常体重（MUNW）表型的早期预警信号。
结论翻译如下：HUA与CircS独立相关，凸显了其与昼夜节律相关指标的关系。HUA的易检测性和可调节性使其成为早期风险分层的一个潜在生物标志物。未来研究应在纵向或实验性设计中探讨因果关系，并评估针对尿酸水平的干预是否影响昼夜节律和代谢健康结局。
