《Clocks & Sleep》：Efficacy and Safety of Sustained-Release Melatonin Capsules (2 mg) in Healthy Adults with Poor Sleep Quality: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial
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睡眠障碍和睡眠质量差是日益增长的公共卫生问题，对身心健康产生不利影响。虽然外源性褪黑素补充剂用于管理这种情况，但关于缓释（SR）褪黑素制剂疗效的证据有限。这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验评估了褪黑素-SR胶囊（2毫克）在睡眠质量差的健康成人中的疗效和
睡眠障碍和睡眠质量差是日益增长的公共卫生问题，对身心健康产生不利影响。虽然外源性褪黑素补充剂用于管理这种情况，但关于缓释（SR）褪黑素制剂疗效的证据有限。这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验评估了褪黑素-SR胶囊（2毫克）在睡眠质量差的健康成人中的疗效和安全性。年龄30–60岁、睡眠质量差的参与者夜间服用褪黑素-SR（2毫克）或安慰剂胶囊，持续28天。评估了从基线到第28天在多导睡眠图（PSG）衍生的睡眠参数、匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）、世界卫生组织五项目健康指数（WHO-5）、睡眠日记参数以及安全性方面的变化。在62名入组参与者中，59名（褪黑素-SR组，n=28；安慰剂组，n=31）完成了研究。与安慰剂相比，褪黑素-SR补充在第28天显著改善了PSG衍生的睡眠效率（从基线变化：褪黑素-SR组为3.49%，安慰剂组为-6.30%；p=0.001）和总睡眠时间（从基线变化：褪黑素-SR组为23.83分钟，安慰剂组为-39.25分钟；p=0.001），同时入睡潜伏期（从基线变化：褪黑素-SR组为-10.28分钟，安慰剂组为16.70分钟；p=0.031）和入睡后觉醒时间（从基线变化：褪黑素-SR组为-14.92分钟，安慰剂组为24.71分钟；p=0.001）显著减少。与安慰剂相比，褪黑素-SR补充对睡眠效率的改善显示出较大的治疗效果（Cohen's d=0.9）。从第7天起，褪黑素-SR组的PSQI总分显著降低（第7天从基线变化：-2.21 vs. -0.23；第14天：-4.86 vs. -0.65；第28天：-5.61 vs. -0.65，褪黑素-SR组与安慰剂组分别；p=0.001）。主观心理幸福感的改善从第14天起显著（第14天从基线变化：褪黑素-SR组为9.86，安慰剂组为0.77；第28天：褪黑素-SR组为13.29，安慰剂组为0.77；p=0.001）。在第28天观察到主观睡眠参数的显著改善（p<0.05）。两组报告的不良事件均为轻度且短暂。夜间补充褪黑素-SR 2毫克胶囊28天在研究人群中能有效且安全地改善客观和主观睡眠质量结果及总体幸福感。
**论文解读：缓释褪黑素胶囊在睡眠质量差健康成人中的疗效与安全性——基于随机对照试验的证据**
**研究背景与问题**
睡眠障碍和睡眠质量差已成为全球性的公共卫生问题，严重影响个体的身心健康。流行病学数据显示，美国约三分之一成年人（估计8360万）睡眠不足，印度约25%人口受失眠影响，近15%健康个体报告睡眠相关问题。睡眠质量差表现为入睡潜伏期延长和频繁夜间觉醒，与疲劳、注意力与记忆受损、情绪障碍（如焦虑、抑郁）及代谢性疾病（如肥胖、糖尿病）风险增加密切相关。现有药物疗法如苯二氮卓类受体激动剂、苯二氮卓类或褪黑素受体拮抗剂虽可用于睡眠管理，但其长期使用受限于安全性问题，包括过度日间嗜睡、认知障碍、依赖风险及戒断症状。因此，探索安全有效的非药物干预策略具有重要临床意义。
外源性褪黑素（N-乙酰-5-甲氧色胺）作为内源性昼夜节律调节激素，被广泛用于睡眠相关症状的管理。然而，常规速释褪黑素制剂因血浆半衰期短，难以维持整夜睡眠，尤其在睡眠维持和减少夜间觉醒方面效果有限。缓释（SR）褪黑素制剂模拟生理性夜间分泌模式，初始释放约50%活性成分后持续缓慢释放，可维持整夜稳定血浆浓度，但针对这类制剂在健康成人中的客观睡眠评估证据仍然匮乏。既往研究多集中于诊断睡眠障碍的患者群体，且多数缺乏客观多导睡眠图（PSG）评估。为此，研究人员设计了这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，旨在利用PSG、匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）和世界卫生组织五项目健康指数（WHO-5）等工具，全面评估缓释褪黑素胶囊（2 mg）在睡眠质量差健康成人中的疗效和安全性。该论文发表在《Clocks》期刊。
**主要技术方法（不超过250字）**
本研究为多中心、随机、双盲、平行组、前瞻性安慰剂对照临床试试验，于印度两处研究中心（Kulkarni Clinic和Dhanwantari Hospital）开展。样本来源：招募30–60岁、体质指数（BMI）18.5–29.9 kg/m2、PSQI总分>5且近一月至少经历3次睡眠障碍发作的健康成人。主要技术方法包括：（1）使用家庭便携式SOMNOtouch RESP PSG设备进行整夜睡眠评估，按照美国睡眠医学学会（AASM）评分标准分析睡眠效率、入睡潜伏期（SOL）、入睡后觉醒时间（WASO）、非快速眼动（NREM）与快速眼动（REM）睡眠时长及总睡眠时间（TST）；（2）主观评估采用PSQI、WHO-5幸福指数和每日睡眠日记。干预为夜间睡前0.5–1小时口服2 mg缓释褪黑素或安慰剂，持续28天。统计采用独立样本t检验或Mann–Whitney U检验进行组间比较。
**研究结果（保留原文小标题，简要说明通过什么研究得出什么结论）**
**2.1. Change in Sleep Study Parameters Assessed Using PSG**：通过客观PSG评估，该研究显示褪黑素-SR组在第28天睡眠效率显著提高（从基线80.53%增至84.02%，p=0.006），而安慰剂组显著下降（77.19%至70.89%，p=0.007），组间变化差异显著（3.49% vs. -6.30%，p=0.001）。SOL显著降低（-10.28分钟 vs. 16.70分钟，p=0.031），WASO显著减少（-14.92分钟 vs. 24.71分钟，p=0.001）。NREM睡眠时长显著增加（21.21分钟 vs. -21.44分钟，p=0.003），REM睡眠时长显著增加（2.27分钟 vs. -15.69分钟，p=0.036）。TST显著增加（23.83分钟 vs. -39.25分钟，p=0.001）。Cohen's d值为0.9，表明对睡眠效率有较大治疗效果。
**2.2. Change in Sleep Quality Evaluated Using PSQI**：通过主观PSQI评估，褪黑素-SR组从第7天起PSQI总分即显著降低（-2.21 vs. -0.23，p=0.001），并在第14天（-4.86 vs. -0.65，p=0.001）和第28天（-5.61 vs. -0.65，p=0.001）持续改善，提示主观睡眠质量显著提升。
**2.3. Change in QoL Assessed Using WHO-5 Well-Being Index**：通过WHO-5幸福指数评估，褪黑素-SR组从第14天起心理健康评分显著提高（9.86 vs. 0.77，p=0.001），并维持至第28天（13.29 vs. 0.77，p=0.001），表明生活质量改善。
**2.4. Change in Sleep-Related Parameters Assessed Using Participants’ Sleep Diaries**：通过睡眠日记评估，褪黑素-SR组在日间小睡时长、日间疲劳、日间嗜睡、夜间觉醒次数、日间压力等方面从第7天起显著改善（p<0.05），睡眠时长和休息评分显著增加（p<0.05），且第14天起日间警觉性显著提高（100% vs. 70.96%，p=0.001）。
**2.5. Safety Assessment**：安全性评估显示，两组均未报告严重不良事件。褪黑素-SR组5名参与者报告头痛（n=4）和头晕（n=5），安慰剂组6名参与者报告类似事件，均为轻度且短暂，与试验产品可能无关。生命体征和实验室检查无临床显著变化。
**讨论部分总结与结论翻译**
讨论中，研究人员指出PSG作为最全面的客观睡眠评估工具，证实了缓释褪黑素在改善睡眠连续性、效率和结构方面具有多维度获益。这种改善与该产品先前药代动力学研究中显示的延长夜间褪黑素暴露特征一致。与既往研究比较，本研究在健康成人中观察到的PSQI改善幅度（第28天降低5.61分）显著大于多数荟萃分析报告的平均效应，提示早期干预可能获益更大。主观睡眠改善与客观PSG结果的一致性进一步支持了临床疗效。安全性特征良好，所有不良事件均为轻度且自行缓解。研究局限性包括28天疗程较短、样本量有限等，未来需更长时间随访和多样化人群验证。
**结论翻译**：缓释褪黑素胶囊（2 mg）在睡眠质量差的健康成人中表现出在客观和主观睡眠评估上的一致疗效。PSG评估显示，与安慰剂组相比，褪黑素-SR组的睡眠效率显著改善，NREM和REM睡眠时长维持显著更优，入睡潜伏期和夜间觉醒时间显著减少。这些客观改善得到参与者报告结果的支持，包括PSQI评分、WHO-5幸福指数和睡眠日记参数的显著改变，反映了睡眠质量、睡眠时长、休息感以及日间功能的增强，同时睡眠碎片化、日间嗜睡、疲劳和压力均减少。总体而言，这些获益改善了测试组参与者的生活质量。综合结果提示，为期28天的缓释褪黑素补充可能是改善睡眠质量差的成人睡眠质量和总体幸福感的一种耐受性良好且有效的营养补充方法。
