《Audiology Research》：Presbycusis Across the Lifespan: Genetic, Molecular, and Multi-Omics Contributions
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老年性耳聋（presbycusis），又称年龄相关性听力损失（age-related hearing loss, ARHL），是一种多因素疾病，其特征为双侧感音神经性听力敏感性逐渐下降，主要影响高频声音。它是老年人群中最常见的慢性病之一，因其高患病率和进行性特
老年性耳聋（presbycusis），又称年龄相关性听力损失（age-related hearing loss, ARHL），是一种多因素疾病，其特征为双侧感音神经性听力敏感性逐渐下降，主要影响高频声音。它是老年人群中最常见的慢性病之一，因其高患病率和进行性特征而成为重大公共卫生问题。老年性耳聋显著损害言语感知能力，尤其在噪声环境中，导致沟通困难、社会参与减少、社会孤立风险增加以及生活质量下降。此外，越来越多的证据表明，ARHL与老年人认知障碍、痴呆、抑郁和衰弱风险增加之间存在强关联。老年性耳聋的病因复杂，涉及遗传易感性与累积性环境及生活方式相关因素的相互作用。遗传易感性影响耳蜗衰老、神经退行性变以及对外界损伤的脆弱性。非遗传因素包括慢性噪声暴露、心血管及代谢性疾病（如糖尿病和血脂异常）、耳毒性药物、吸烟以及其他可能通过氧化应激和微血管功能障碍加速耳蜗损伤的生活方式因素。本叙述性综述旨在提供关于老年性耳聋发生与发展过程中遗传和环境决定因素的最新概述。此外，研究人员讨论了这些因素在早期识别、听力学评估、预防策略和个性化管理方法中的临床意义。更好地理解老年性耳聋的多因素性质可能有助于开发针对性干预措施，以保护听力功能并改善老年人群的整体健康结局。
论文主体部分总结如下：
1. 引言
年龄相关性听力损失（ARHL）是老年人最常见的感官障碍，全球负担日益加重。流行病学数据显示，超过65岁的个体中超过三分之一存在临床显著听力障碍，且患病率随年龄增长急剧上升。ARHL不仅影响听觉敏感性，还被认为与社会孤立、抑郁、衰弱、认知衰退及生活质量下降密切相关。尽管与年龄强相关，但ARHL表现出显著的个体间差异，相同年龄和环境暴露的个体听力表型差异巨大，提示遗传易感性和生物衰老过程及其与环境应激因素的交互作用。从病理生理角度看，ARHL反映多个耳蜗子系统的进行性功能障碍，包括内毛细胞（IHCs）和外毛细胞（OHCs）退化、突触改变、螺旋神经节神经元及血管纹受累。近年来，人类遗传学、基因组学和分子生物学的进展重塑了对ARHL的认识，发现其与全身性衰老和神经退行性变共享分子标志，如线粒体功能障碍、氧化应激、蛋白质稳态受损、慢性低度炎症、细胞衰老和表观遗传漂移。多组学方法（整合基因组、表观基因组、转录组、蛋白质组和代谢组数据）已成为阐明听觉衰老生物学架构的有力工具，本文综述了ARHL的遗传和多组学决定因素，旨在为精准听力学策略提供信息。
2. 文献检索方法
本文通过非系统性文献检索，覆盖PubMed、Google Scholar和Web of Science等数据库，检索截至2026年5月的文献。检索策略结合受控词汇和自由文本关键词，使用布尔运算符优化。检索词包括：(“presbycusis” OR “age-related hearing loss”) AND (“genetics” OR “genome-wide association study” OR “GWAS” OR “genetic*”) 等。纳入标准为涉及成年人群、至少涉及ARHL遗传决定因素、发病机制（氧化应激、炎症、衰老过程）或多组学方法的研究。排除儿童、先天性听力损失、非年龄相关听力损失、病例报告、社论、会议摘要等。纳入研究经定性评价和叙述性综合。
3. ARHL的遗传架构
3.1. 遗传度与多基因架构
家族聚集研究和双胞胎分析表明ARHL具有显著的遗传成分，遗传度估计约为35%至55%。遗传背景在调节个体对听觉衰老的易感性中起重要作用。ARHL不遵循孟德尔遗传模式，而是多基因架构，众多常见遗传变异对耳蜗结构和功能产生微小累积效应。相关基因汇聚于多个关键生物通路：钾循环和离子稳态通路（如KCNQ4、KCNQ1、KCNE1、SLC9A3R1）；突触传递和神经完整性通路（如GRM7、CTBP2、SYNJ2、PCDH20）；氧化应激反应和线粒体代谢通路（如SOD2、CAT、GPX1、UCP2）。这些通路与全身性衰老和神经退行性疾病机制重叠。
3.2. 全基因组关联研究（GWAS）
大型GWAS（如基于UK Biobank的荟萃分析）已鉴定数十个全基因组显著位点，涉及NID2、CLRN2、ARHGEF28、TRIOBP、BAIAP2L2、TUB、SYNJ2、SPTBN1等基因，这些基因在耳蜗结构中表达并参与细胞骨架组织、突触调节和听觉毛细胞（HC）维持。特别引人注目的是与单基因耳聋综合征相关的变异，如CDH23的常见多态性与成人听力困难相关，支持罕见高外显率突变与常见低效应多态性的连续模型。类似地，MYO6、MYO7A、TECTA、EYA4等基因的罕见变异负担分析显示较大的效应量。近期荟萃分析扩展了关联位点目录，识别多达48个独立风险变异，并富集于血管纹和耳蜗外侧壁表达基因。功能注释提示KLHDC7B、PIK3R3、CRIP3、MAST2、SLC22A7等基因参与细胞内信号、代谢调节和离子转运。其他关联基因包括FBXO2、PALM3、TWF1、TXNDC17。早期孤立人群GWAS证实了定量听力阈值的遗传成分。整合转录组关联分析（TWAS）优先化SLC1A6、ASTN2、ARF4-AS1等基因。孟德尔随机化研究提示ARHL遗传易感性与皮质及听觉脑区结构变化相关。目前GWAS证据表明ARHL源于分布于毛细胞机械转导（如CDH23、MYO7A）、突触信号（SYNJ2、ARHGEF28）、细胞骨架组织（BAIAP2L2、SPTBN1）、谷氨酸转运（SLC1A6）和离子稳态（SLC22A7）等通路的大量遗传变异的累积效应。然而，现有位点的解释力有限，缺乏临床可用的多基因模型。主要局限性在于表型质量，如UK Biobank依赖自我报告听力困难，可能包含异质性疾病。
4. 耳蜗衰老的分子机制
4.1. 氧化应激与氧化还原失调
氧化应激是耳蜗衰老的核心机制。耳蜗的高代谢活动产生大量活性氧（ROS），线粒体丰富的结构（如HCs、螺旋神经节神经元、血管纹）是主要来源。衰老破坏抗氧化防御平衡，导致氧化损伤累积。抗氧化和线粒体通路的遗传变异（如SOD1、SOD2、CAT、GPX1）调节个体中和ROS和修复氧化损伤的能力。NRF2及其下游靶点的失调进一步损害内源性抗氧化防御。过量ROS引起脂质过氧化、蛋白质氧化和DNA损伤，最终触发凋亡或衰老。环境应激因素（如噪声、代谢疾病）加剧氧化负担。氧化应激是遗传易感性与环境暴露之间的关键汇聚点。
4.2. 线粒体功能障碍与能量衰竭
线粒体功能障碍是全身衰老和ARHL的标志。年龄依赖性线粒体DNA（mtDNA）缺失和点突变在人类耳蜗组织中积累，与血管纹和感觉上皮退化相关。这些改变损害氧化磷酸化，减少ATP供应，促进ROS生成，形成恶性循环。线粒体维持和生物能量学相关基因（如OPA1、MFN1、MFN2）调节耳蜗退化易感性。线粒体质量控制缺陷（如PINK1和PRKN介导的线粒体自噬受损）导致功能障碍线粒体积累。血管纹对线粒体功能障碍特别脆弱，能量衰竭损害钾循环和离子稳态，间接影响HC和神经元功能。螺旋神经节神经元的线粒体损伤可能加剧突触脆弱性。
4.3. 耳蜗突触病变与神经退行性变
耳蜗突触病变（IHCs与听神经纤维之间的突触丢失或功能障碍）是老年性耳聋的潜在核心分子底物。CBA/CaJ小鼠模型研究表明，突触退行性变可能发生在衰老早期，且无明显HC丢失或永久性阈值升高。年龄相关性突触病变优先影响低自发率听神经纤维，这些纤维对噪声环境下的声音编码至关重要。突触丢失后常继发螺旋神经节神经元退行性变，进一步损害听觉信息处理。目前大部分证据来自动物和临床前研究，人类纵向和机制数据有限。
4.4. ARHL中的中央听觉与认知机制
耳蜗退行性变是老年性耳聋的主要基础，但年龄相关听力困难不能完全由外周功能障碍解释。中央听觉衰老模型认为，听觉脑干和皮层通路的年龄依赖性改变（包括时间处理受损、抑制性神经传递减少、适应性皮层重组）显著影响噪声中言语感知和听觉场景分析。认知-听觉交互模型强调高阶认知系统（注意、执行功能、工作记忆）在补偿退化听觉输入中的作用。年龄相关感觉衰退可能增加听努力和认知负荷，导致前额叶和注意力网络的代偿性招募。外周听觉功能障碍与认知处理的交互作用可能解释相同听阈个体间沟通表现的显著差异。当前证据支持ARHL的多维解释，即外周退行性变、神经功能障碍和认知衰老在整个生命周期中动态相互作用。
5. 老年性耳聋的多组学方法
5.1. 衰老耳蜗的转录组学
转录组分析揭示了年龄依赖性基因表达变化，涉及线粒体代谢、突触维持、炎症信号和凋亡通路。例如，线粒体调控因子PGC1α（PPARGC1A）和氧化磷酸化基因表达降低与生物能量能力下降相关；突触基因OTOF和SLC17A8（VGLUT3）转录改变表明内毛细胞-传入突触神经传递受损；促凋亡和应激反应基因如CASP3和HSP家族成员上调反映细胞恢复能力下降。单细胞RNA测序揭示了细胞类型特异性衰老轨迹：HCs显示氧化应激和细胞骨架重塑特征；支持细胞显示细胞外基质和缝隙连接基因变化；血管纹边缘细胞显示离子转运蛋白KCNQ1和ATP1A1表达改变。
5.2. 表观基因组学与生物衰老
表观遗传调控介导环境暴露和代谢应激对基因表达的长期影响。年龄相关性表观遗传漂移（DNA甲基化模式和染色质可及性改变）在小鼠听觉组织和人类外周血中观察到。差异甲基化见于氧化应激反应、炎症和神经元信号及突触调控基因。表观遗传年龄加速（通过Horvath时钟估计）与较差的听觉功能和ARHL风险增加相关，支持老年性耳聋反映生物而非时序年龄的概念。环境诱导的表观遗传修饰（如噪声、吸烟、代谢功能障碍）可能产生持久的转录重编程，影响后期听力衰退易感性。
5.3. 蛋白质组学与代谢组学
小鼠模型蛋白质组学方法揭示了耳蜗组织中细胞骨架运输、脂质代谢和炎症信号通路蛋白表达变化，与年龄相关细胞衰退一致。代谢组分析在老年耳蜗中提示能量代谢、嘌呤和氨基酸通路及脂质氧化的失调，表明线粒体效率降低和氧化还原稳态改变。这些蛋白质组和代谢组特征提供了抗氧化失调和代谢扰动的分子证据。目前主要挑战是整合这些分子层到连贯的耳蜗衰老机制模型中。整合GWAS信号与表达数量性状位点（eQTL）定位和TWAS的方法有助于优先化候选基因。不同组学方法相互印证，提示特定信号通路在ARHL中发挥作用，且小鼠和人类共享类似机制。
6. 整个生命周期中的基因-环境交互作用
老年性耳聋源于遗传易感性与环境暴露在整个生命周期中的动态累积交互。慢性噪声暴露通过增加氧化负担和加剧突触脆弱性加速耳蜗衰老；遗传变异在氧化还原平衡、突触维持和钙稳态通路中调节个体对噪声损伤的易感性。代谢和心血管因素（糖尿病、血脂异常、高血压）通过耳蜗微血管功能障碍、慢性炎症和线粒体应激放大年龄相关性退行性变。耳毒性药物（氨基糖苷类抗生素、铂类化疗药）引起的亚临床耳蜗损伤降低长期耳蜗恢复能力。遗传变异影响药物代谢、线粒体维持和抗氧化能力，调节个体对这些药物的易感性。基因-环境交互框架解释了为什么老年性耳聋在不同个体和人群中的表现不同，强调整合遗传数据与详细暴露史的重要性。
7. 对精准听力学的影响
遗传和多组学证据促使精准听力学概念的发展。传统听力学模型依赖纯音阈值和时序年龄，而精准框架试图整合分子风险因素与功能测量，实现个体化预测、预防和干预。多基因风险评分可估算个体对加速听力衰退的易感性，但当前模型仅解释 modest 比例方差。多组学生物标志物（表观遗传标志、转录组特征、蛋白质组和代谢组指标）可能实现风险分层，但面临耳蜗组织不可及、生物标志物可重复性差、纵向验证缺乏、技术复杂性高和标准化不足等挑战。精准听力学不削弱环境干预的作用，而是通过识别最可能受益于噪声避免、代谢风险控制或耳毒性监测的个体，实现针对性咨询。
8. 结论
老年性耳聋是一种多基因且分子复杂的疾病，源于遗传易感性、生物衰老过程与累积环境暴露的交互。基因组学和多组学技术的进展揭示了涉及氧化应激、线粒体功能障碍、突触退行性变和表观遗传调控的汇聚通路。老年性耳聋与全身衰老和神经退行性变共享基本机制，强调系统水平方法的价值。将遗传和多组学见解整合到听力学研究和临床实践为精准听力学奠定了基础，有望通过早期风险分层、靶向预防和个性化干预来保护听力功能并提高老年人群生活质量。
