《Frontiers in Cellular and Infection Microbiology》：Periodontitis as a potential amplifier of diabetes-related genitourinary complications: evidence gradients and mechanistic insights into the inflammation–microvascular injury axis
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牙周炎日益被认为是一种慢性全身性炎症负担，可能通过重叠的炎症通路与微血管通路，使部分糖尿病相关泌尿生殖系统并发症的易感性增加。本综述整合了当前流行病学、机制学与临床证据，并提出“口腔–代谢–泌尿生殖轴”这一概念框架，用以描述牙周炎症与糖尿病肾病（DKD）、糖尿
牙周炎日益被认为是一种慢性全身性炎症负担，可能通过重叠的炎症通路与微血管通路，使部分糖尿病相关泌尿生殖系统并发症的易感性增加。本综述整合了当前流行病学、机制学与临床证据，并提出“口腔–代谢–泌尿生殖轴”这一概念框架，用以描述牙周炎症与糖尿病肾病（DKD）、糖尿病相关勃起功能障碍（ED）及复发性尿路感染（UTIs）之间的潜在联系。现有证据对于肾脏结局最为充分：观察性研究及近期队列数据提示，在2型糖尿病患者中，牙周炎与白蛋白尿、肾功能下降或透析风险升高存在相关性。相比之下，ED与复发性UTIs的证据仍较有限，其支持主要来源于机制性推断和间接临床观察。所提出的具有生物学合理性的通路包括：慢性低度全身性炎症的放大、内皮与微血管功能障碍、氧化应激、晚期糖基化终末产物–晚期糖基化终末产物受体（AGE–RAGE）信号传导，以及涉及口腔–肠道–泌尿生殖轴的微生物组相互作用。上述拟议关联及通路可能受到血糖控制不良、肥胖、吸烟、维生素D缺乏以及肠道菌群失衡的调节或强化。从临床角度看，牙周治疗与血糖控制改善相关，并可能改善部分炎症性或肾脏相关替代指标，这提示口腔健康管理可被视为多学科糖尿病照护的支持性组成部分。总体而言，目前更适宜将牙周炎视为这些结局的一个具有合理性的放大因素，而非已经证实的独立病因；这一假说仍需在大规模前瞻性队列、随机试验及多组学研究中进一步证实。
1 Introduction
本文围绕牙周炎与糖尿病相关泌尿生殖系统并发症之间可能存在的远隔联系展开论述。文章首先指出，牙周炎传统上被视为牙支持组织的局部炎症性疾病，但近年来越来越多证据提示，其生物学影响可超出口腔局部。牙周炎由失衡的菌斑生物膜与宿主过度免疫炎症反应驱动，可导致牙龈炎症、牙周袋形成、临床附着丧失及牙槽骨吸收。更重要的是，受损龈屏障可使牙周致病菌、微生物产物及炎症介质进入体循环，从而促进低度全身性炎症。在糖尿病背景下，慢性高血糖、免疫失调、晚期糖基化终末产物–受体（AGE–RAGE）信号及微血管损伤共同构成一种更易放大牙周炎系统效应的代谢环境。基于此，文章提出核心问题：牙周炎是否可能作为一种可干预的炎症与微血管放大因素，加重糖尿病相关并发症，尤其是糖尿病肾病（DKD）、糖尿病相关勃起功能障碍（ED）与复发性尿路感染（UTIs）。作者强调，这三类结局在临床表现上差异明显，但在慢性炎症、内皮功能障碍、氧化应激及微血管损伤等方面存在不同程度的重叠，由此构成“口腔–代谢–泌尿生殖轴”的理论基础。同时，文章明确当前证据并不支持将牙周炎认定为这些结局的确定性独立病因，而更适合被理解为一个可能的放大性因素。
2 Review methodology
本文采用叙述性综述方法，并基于结构化文献检索整合当前证据。检索数据库主要包括PubMed/MEDLINE，并辅以Web of Science、Scopus、Google Scholar及相关文章参考文献追溯，检索时间覆盖建库至2026年5月。检索主题聚焦于牙周炎、糖尿病、糖尿病肾病、慢性肾病、白蛋白尿、肾功能下降、ED、UTIs、炎症、内皮功能障碍、微血管损伤、氧化应激、AGE–RAGE、微生物组、口腔–肠道轴、宿主易感性、Toll样受体4（TLR4）及组学等。纳入研究包括观察性研究、队列研究、干预研究、随机对照试验、系统综述、Meta分析以及相关机制研究。作者指出，由于DKD、糖尿病相关ED及复发性UTIs三类结局的文献基础显著不均衡，因此证据解读特别关注研究设计、人群特异性、终点相关性及机制直接性。对于糖尿病人群、临床定义明确的泌尿生殖结局、前瞻性或干预性设计，以及系统综述或Meta分析给予更高权重。文章同时说明，本研究并非系统综述或Meta分析，因此未采用PRISMA标准进行正式筛选，亦未实施偏倚风险评估或GRADE证据质量分级。表1中的证据强度评级仅代表叙述性、结局特异性的证据评估，用于体现DKD、ED及复发性UTIs之间的证据梯度，而不应解读为正式因果证据分级。整体上，肾脏结局证据最直接，ED证据较初步，复发性UTIs则主要停留于假说生成层面。
3 Epidemiological and clinical evidence
本节系统梳理牙周炎与糖尿病相关泌尿生殖并发症之间的流行病学与临床证据，并强调不同结局的证据强弱明显不对称。总体而言，针对DKD的支持最为充分，涵盖横断面研究、前瞻性队列及Meta分析；ED的证据相对有限，多来源于非糖尿病男性或混合人群；复发性UTIs在糖尿病患者中的相关性目前尚缺乏直接临床验证，主要依赖感染易感性的间接观察及机制推断。因此，作者在解读这些关联时始终保持审慎，避免将统计相关性等同于因果关系。
3.1 Periodontitis and diabetic kidney disease
关于牙周炎与DKD，文章认为这是目前证据最为集中的部分。作者首先区分了广义慢性肾病（CKD）与糖尿病特异性的DKD，指出许多研究虽提示牙周炎与肾病有关，但采用的是宽泛的CKD终点，因此不能简单等同于DKD证据。更具直接意义的证据主要来自糖尿病患者中对白蛋白尿、估算肾小球滤过率（eGFR）下降及透析启动风险的研究。现有横断面研究显示，慢性牙周炎患者更常出现微量白蛋白尿，且尿白蛋白排泄水平与多项牙周参数显著相关，即便校正混杂因素后这种相关性仍然存在。这提示牙周炎可能与糖尿病患者早期肾损伤标志物相关。进一步的前瞻性队列研究显示，在血糖控制不佳的2型糖尿病患者中，牙周炎严重程度及牙周炎症负荷与后续eGFR下降显著相关。基于全国数据库的长期随访研究则提示，接受牙周治疗的2型糖尿病患者，其透析启动风险低于未接受牙周治疗者。除此之外，聚焦CKD的系统综述与Meta分析也提供了支持性背景，提示牙周炎与CKD风险之间存在稳定统计关联，可能共享系统性炎症、免疫失衡及氧化应激等机制。尽管如此，作者仍指出，现有多数研究本质上仍属观察性研究，因此更能支持生物学合理性与相关性，而不能证明牙周炎直接导致DKD进展。
3.2 Periodontitis and diabetes-related erectile dysfunction
对于牙周炎与糖尿病相关ED的关系，文章认为已有一定流行病学关联，但糖尿病特异性证据仍明显不足。现有研究多在普通男性人群中开展，显示慢性牙周炎与ED发生概率升高相关，回顾性数据库研究亦提示牙周炎患者后续ED风险较高。Meta分析进一步表明，牙周炎与ED风险升高存在较稳定的统计联系。作者认为，这些结果为理解糖尿病背景下ED的炎症性和血管性机制提供了间接支持。机制上，牙周炎相关的白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）升高，以及一氧化氮（NO）生物利用度下降，可能通过损害内皮依赖性舒张与海绵体灌注而参与ED病理过程。少量干预研究提示，非手术牙周治疗后，合并牙周炎与ED患者的相关功能评分可能改善。然而，作者强调，这些干预证据样本量有限，且缺乏糖尿病患者特异性验证，因此目前尚不能据此认定牙周炎独立导致糖尿病相关ED，也不能确认牙周治疗可改善糖尿病相关ED。未来仍需在2型糖尿病患者中开展前瞻性与干预性研究，以阐明其风险关联及潜在临床意义。
3.3 Periodontitis and recurrent urinary tract infections in patients with diabetes
在三类结局中，复发性UTIs的证据基础最弱。文章指出，糖尿病患者因高血糖环境、免疫功能受损及尿路防御机制改变，本身就更易发生UTIs及复发性感染。已有研究提示，牙周炎作为慢性系统性炎症疾病，可能通过增加全身炎症负荷、扰乱宿主免疫稳态而进一步提升感染易感性。部分横断面研究发现，重度牙周炎患者存在更高系统炎症水平及免疫失调，且外周吞噬细胞功能受损，这可能削弱机体对细菌感染的防御能力。另有群体研究提示，牙周炎及相关牙源性感染灶与某些口腔外感染结局或严重感染并发症有关，但这些结果并不特异指向糖尿病患者的复发性UTIs。系统综述则支持牙周炎可通过系统炎症和免疫失衡影响远隔器官稳态。文章进一步提出，口源性菌血症与微生物转移假说可能构成机制基础，即牙周致病菌及炎症介质进入循环后，可在远端黏膜组织诱导免疫激活并影响屏障功能。此外，牙周治疗后TNF-α、IL-6及高敏C反应蛋白的变化，也支持牙周炎可影响系统炎症负荷。总体而言，作者认为牙周炎与糖尿病患者复发性UTIs之间的关系目前仍停留在机制推断与假说生成层面，亟需具有明确牙周表型和纵向随访设计的直接研究。
4 Core mechanism pathways
本节构建了文章的机制学核心框架。作者提出，牙周炎与糖尿病相关泌尿生殖并发症之间可能通过多个相互联系的通路发生生物学耦联，形成“炎症–微血管损伤–器官易损性”路径。该路径在肾脏结局上的支持最直接，而对ED和复发性UTIs的外推则更具推断性质。除慢性系统性炎症与内皮/微血管功能障碍外，氧化应激、AGE–RAGE信号以及微生物组相互作用可能进一步构成放大环路，共同支持“口腔–代谢–泌尿生殖轴”的理论模型。
4.1 Chronic systemic inflammation as a potential amplifying pathway
作者认为，慢性系统性炎症是连接牙周炎与糖尿病代谢/血管损伤最具合理性的机制之一。牙周炎由微生物失衡驱动，持续的牙周组织炎症可使大量炎症介质进入循环，形成低度慢性全身炎症状态。牙周炎患者血浆中的IL-6、TNF-α及C反应蛋白等炎症因子升高，不仅参与局部炎症，还可通过激活核因子κB（NF-κB）信号通路及NOD样受体蛋白3（NLRP3）炎性小体，进一步放大全身炎症反应。在糖尿病背景下，高血糖可使免疫细胞处于“预激活状态”，增强单核细胞与巨噬细胞对炎症刺激的反应性，从而形成持续性慢性炎症微环境。高血糖还可促进NF-κB及NLRP3炎性小体激活，增加炎症介质释放。因此，糖尿病患者中的牙周炎相关炎症并非孤立存在，而是叠加于高血糖相关炎症之上，形成协同放大效应。作者进一步指出，这种持续炎症状态可能参与肾小球炎症、系膜细胞活化与肾微血管损伤，也可能损害阴茎海绵体内皮依赖性舒张和平滑肌稳态，并影响尿路黏膜免疫防御与抗菌反应，从而分别为DKD、ED与复发性UTIs提供不同程度的机制支持。
4.2 Microvascular and endothelial dysfunction
文章进一步强调，微血管与内皮功能障碍可能是另一条关键共享通路。内皮功能障碍是微血管损伤的分子基础，而微血管病变则是其器官层面的重要表现。血管内皮在维持血管稳态和组织灌注中居核心地位，其中NO是最重要的内皮源性舒张因子之一。牙周炎相关炎症与氧化应激可干扰NO代谢、降低其生物利用度，并可能通过影响内皮型一氧化氮合酶（eNOS）及相关信号通路破坏血管内皮稳态，增加血管通透性。在糖尿病环境下，长期高血糖通过氧化应激和炎症反应进一步损伤内皮细胞并改变微血管结构。在肾脏中，这一过程可导致肾小球结构异常、局部灌注受损及炎症性损害；在阴茎海绵体中，则会破坏NO–环磷酸鸟苷（cGMP）信号通路、降低灌注并推动平滑肌纤维化重塑，从而参与ED的血管性成分。此外，糖尿病相关微血管缺血与神经损伤也可影响膀胱血流、壁内神经及平滑肌功能，诱发逼尿肌重塑和感觉减退，形成糖尿病性膀胱病，进而导致排空障碍和尿潴留，削弱尿路防御并有利于细菌定植。作者据此认为，内皮功能障碍与微血管损伤是牙周炎与糖尿病代谢异常在多个泌尿生殖靶器官层面发生交汇的重要生物学基础。
4.3 Oxidative stress and the AGE–RAGE axis
氧化应激与AGE–RAGE信号轴在文中被视为强化炎症和微血管损伤的重要放大环节。作者指出，糖尿病状态下长期高血糖可增强线粒体电子传递链活性，促进活性氧（ROS）过量生成，进而导致线粒体功能障碍、脂质过氧化及DNA损伤。与此同时，牙周炎相关免疫细胞活化与炎症反应亦可进一步增加ROS生成，使机体处于持续氧化应激状态。在高氧化应激条件下，葡萄糖及其代谢产物通过非酶糖基化形成AGEs，后者与RAGE结合后可激活NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等炎症与纤维化相关通路，从而加强炎症反应、促进组织损伤及细胞外基质沉积。在肾脏，这一通路与系膜细胞活化、肾间质纤维化及微血管损伤有关；在阴茎海绵体，则可能参与平滑肌功能障碍、胶原沉积与纤维化；在尿路系统中，AGE–RAGE相关氧化炎症信号还可能损害尿路上皮屏障、紧密连接蛋白及局部免疫防御，理论上为细菌黏附和定植创造条件。作者因此认为，氧化应激及AGE–RAGE信号轴在“口腔–代谢–泌尿生殖轴”中发挥关键放大作用，但其与复发性UTIs的联系仍主要停留于间接推断。
4.4 Research progress on the mechanisms of microbiome interactions in the oral–metabolic–genitourinary axis
关于微生物组相互作用，文章将其界定为具有生物学合理性但当前仍以假说生成性质为主的机制。牙周炎由口腔菌群失衡驱动，牙周袋中的致病菌在龈上皮屏障受损时可进入血流，形成短暂菌血症，并可能与远隔组织相互作用。已有研究在动脉粥样硬化斑块等远隔组织中检出与牙周相关的细菌DNA，这为口源性微生物成分的血行播散提供了间接支持。近年提出的“口腔–肠道轴”则进一步扩展了这一概念：牙周炎患者每日吞咽大量含菌唾液，部分口腔微生物可能到达胃肠道，并在易感条件下影响肠道菌群构成及黏膜免疫反应。肠道菌群失衡又被认为与代谢性疾病及CKD发生发展密切相关，可增加吲哚硫酸盐、对甲酚硫酸盐及三甲胺N-氧化物等尿毒症毒素和炎症相关代谢物生成，进入血流后诱导炎症、氧化应激、内皮功能障碍及纤维化。文章还指出，肠道菌群及其代谢异常可能通过影响内皮功能、NO生物利用度及局部组织重塑参与糖尿病ED发生，而肠道菌群结构改变也可能影响潜在尿路致病菌储库及UTIs易感性。不过作者反复强调，当前多数相关研究仍为横断面、实验性或间接证据，且极易受饮食、抗生素暴露、血糖控制、肾功能、年龄、性别、用药及测序方法等混杂因素影响，因此现阶段不应将微生物组证据解读为已证实的因果机制。
