综述：放疗在重塑肿瘤免疫微环境中的核心作用：机制与治疗意义

《Frontiers in Cell and Developmental Biology》：The central role of radiotherapy in remodeling the tumor immune microenvironment: mechanisms and therapeutic implications

　　

放疗是多学科癌症治疗的重要组成部分。其作用已从传统的局部肿瘤根除扩展至对肿瘤免疫微环境的主动调节。近年来，新兴放疗策略，包括FLASH放疗（FLASH RT）、硼中子俘获疗法（BNCT）、晶格放疗、空间分割放疗、精准粒子治疗、免疫调节立体定向体部放疗（SBRT）以及免疫优化碳离子治疗，为改善肿瘤控制、降低正常组织毒性以及克服放疗抵抗提供了新机遇。放疗可诱导DNA损伤和免疫原性细胞死亡，促进肿瘤抗原释放，增强树突状细胞成熟和抗原交叉呈递，并通过cGAS-STING I型干扰素通路增加CD8⁺ T细胞浸润和抗肿瘤免疫。然而，放疗也可能触发免疫抑制性反馈，包括髓系来源抑制细胞（MDSCs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和调节性T细胞（Tregs）的积累，以及程序性死亡配体1（PD-L1）等免疫检查点分子的上调。这些变化可能限制抗肿瘤免疫反应并导致放疗抵抗。将放疗与免疫检查点抑制剂联合使用可放大抗肿瘤免疫，但治疗效果受剂量分割、治疗时机、肿瘤类型和基线免疫状态的影响。本小型综述总结了新兴放疗策略及其对肿瘤免疫微环境的调控作用，并讨论了放疗联合免疫治疗的机制基础、当前挑战和未来方向。

1 引言
放疗（RT）是癌症治疗中最重要的局部治疗手段之一，广泛用于多种实体瘤的根治性、辅助性和姑息性治疗。传统上，RT被认为主要通过DNA双链断裂、氧化应激、细胞周期阻滞和有丝分裂灾难直接杀死癌细胞来控制肿瘤。然而，随着肿瘤免疫学和放射生物学的发展，RT不再被视为单纯的局部细胞毒性治疗。越来越多的证据表明，RT能够深刻重塑肿瘤免疫微环境（TIME），并将局部肿瘤控制与系统性抗肿瘤免疫联系起来。辐射诱导的肿瘤细胞死亡可伴随肿瘤相关抗原和新抗原的释放，并促进损伤相关分子模式（如ATP、HMGB1和钙网蛋白）的暴露或释放。这些信号增强树突状细胞的抗原摄取、成熟和交叉呈递。RT还可激活先天免疫通路，包括cGAS-STING I型干扰素轴，导致炎性细胞因子和趋化因子的产生。这些事件进一步支持CD8⁺ T细胞的募集、激活和肿瘤浸润。通过这些机制，RT可能将炎症程度低的“冷”肿瘤转化为免疫反应性更强的“热”肿瘤。这为RT与免疫检查点抑制剂（ICIs）联合提供了强有力的生物学依据。尤其是在抗PD-1/PD-L1或抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）治疗中，RT可提供抗原和炎症信号以增强T细胞反应，而ICIs可解除T细胞的抑制信号并维持RT诱导的抗肿瘤免疫。CD8⁺ T细胞是RT诱导抗肿瘤免疫中的核心效应细胞。多项研究表明，RT后CD8⁺ T细胞的浸润、激活和细胞毒功能与治疗反应密切相关。然而，CD8⁺ T细胞介导的免疫激活并非总是持续。RT或同步放化疗后，肿瘤细胞和周围的免疫微环境可能驱动CD8⁺ T细胞衰老、耗竭或功能障碍，从而削弱抗肿瘤免疫并促进复发。除激活抗肿瘤免疫外，RT还可诱导免疫抑制性反馈，这是获得持久治疗效益的主要障碍，也是放疗抵抗的重要促成因素。照射后，免疫抑制细胞如髓系来源抑制细胞（MDSCs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和调节性T细胞（Tregs）可能在TIME内积累。这些细胞通过分泌TGF-β、IL-10和VEGF等因子、表达PD-L1等免疫检查点分子或消耗T细胞活化所需的营养物质来抑制CD8⁺ T细胞功能。RT还通过MDSCs中的m6A依赖的YTHDF2–NF-κB环路调节免疫抑制。局部RT还可能诱导MDSCs的系统性扩增和髓系细胞上PD-L1的上调，表明辐射诱导的免疫抑制不限于照射部位，并可能影响远处非照射组织的肿瘤进展。此外，Tregs的动态变化与胶质母细胞瘤、胰腺癌和食管鳞状细胞癌中对放射免疫治疗的反应相关。近年来，新型RT技术的发展进一步扩展了RT调节肿瘤免疫的潜力。超高剂量率FLASH放疗（FLASH RT）、硼中子俘获疗法（BNCT）、晶格放疗、空间分割放疗（SFRT）、精准粒子治疗、免疫调节SBRT和免疫优化碳离子治疗在剂量率、线性能量转移、空间剂量分布和生物学效应方面存在差异。这些新兴策略可能改善肿瘤剂量递送并减少正常组织损伤，也可能通过不同机制影响抗原释放、炎症信号、免疫细胞浸润和免疫抑制网络。因此，理解不同RT模式如何塑造TIME，对于优化剂量分割、选择免疫治疗联合时机、克服放疗抵抗以及推进个体化治疗具有重要意义。本小型综述聚焦于RT与TIME之间的相互作用。首先总结具有代表性的新兴RT策略及其主要特征；然后讨论RT如何通过CD8⁺ T细胞增强抗肿瘤免疫，以及它如何通过免疫抑制细胞（包括MDSCs、TAMs和Tregs）促进放疗抵抗；接着回顾RT改善ICIs疗效的主要机制；最后讨论机制研究、联合治疗设计、空间免疫谱分析和预测性生物标志物开发的未来方向。通过整合这些主题，本综述旨在阐明RT从局部治疗手段转变为免疫调节策略的生物学基础，并为设计下一代RT与免疫治疗的联合方案提供依据。

2 肿瘤RT的分类
RT是多学科癌症治疗的核心组成部分。其基本原理是利用电离辐射诱导DNA损伤、氧化应激、细胞周期阻滞和肿瘤细胞死亡，从而实现局部肿瘤控制。随着放射物理、成像、粒子加速器、剂量学和肿瘤免疫学的进步，RT已从传统的二维或三维适形照射演变为更精准、个体化和生物学引导的策略。新兴RT模式不仅旨在改善肿瘤剂量递送和减少正常组织损伤，还通过诱导免疫原性细胞死亡、促进抗原释放、增强树突状细胞活化、促进T细胞浸润以及改善对免疫检查点阻断的反应来重塑肿瘤免疫微环境。这些模式可根据剂量率、空间分布、辐射类型、生物学选择性和免疫调节潜力进行分类。代表性方法包括FLASH RT、硼中子俘获疗法（BNCT）、晶格放疗、SFRT、精准粒子治疗、免疫调节SBRT和免疫优化碳离子治疗。这些方法在物理剂量分布、空间照射模式、生物学效应和临床应用上有所不同。

2.1 FLASH RT
FLASH RT以超高剂量率照射为特征，通常定义为平均剂量率约40 Gy/s或更高。与传统RT在数分钟内递送辐射不同，FLASH可在极短时间内递送处方剂量。其最显著的特征是在维持肿瘤控制的同时减少辐射诱导的正常组织损伤的潜力，即“FLASH效应”。该效应可能涉及瞬时氧耗竭、活性氧产生改变、炎症减少、血管保护和免疫微环境重塑。FLASH RT对于位于关键器官附近的肿瘤（包括脑肿瘤、头颈部癌症、肺肿瘤和儿童恶性肿瘤）可能尤为有价值，因为这些情况下传统RT受限于正常组织耐受性。它还可能减少由患者运动或器官位移引起的不确定性。然而，FLASH仍处于早期转化阶段。专用设备、精确剂量监测、质量控制、可变剂量率参数以及组织或肿瘤特异性生物学反应仍是主要挑战。其机制、适应症、剂量分割策略和长期安全性需要进一步阐明。

2.2 BNCT
BNCT将生物学靶向与物理选择性相结合。它依赖于含硼-10（¹⁰B）化合物优先在肿瘤细胞中积累，随后用低能中子照射。硼-10对中子的俘获产生高线性能量转移（LET）的α粒子和锂核，其射程接近单个细胞的直径。因此，BNCT理论上可实现细胞水平的精准度，杀伤含硼肿瘤细胞同时避免损伤邻近正常组织。BNCT可能适用于浸润性、边界不清、复发性或放疗抵抗性肿瘤，如复发性头颈部癌、恶性胶质瘤和黑色素瘤。其优势包括高肿瘤选择性、高LET细胞毒性、减少周围组织损伤，以及通过加速器中子源提高可行性。然而，治疗效果依赖于选择性且均匀的硼积累。肿瘤内硼分布不均、正常组织摄取、中子束质量、剂量计算以及有限的硼载体仍是关键障碍。

2.3 晶格放疗
晶格放疗是一种主要用于大体积肿瘤的空间非均匀剂量递送技术。它在肿瘤内创建多个高剂量“顶点”，同时保持顶点之间的低剂量区域，产生三维晶格状剂量分布。这种方法允许在大肿瘤中局部剂量递增，同时保持可接受的毒性。其生物学效应可能涉及直接肿瘤细胞杀伤、血管损伤、细胞因子释放、免疫原性细胞死亡、旁观者效应和免疫激活。高剂量区域可能促进抗原释放和危险信号，而低剂量区域可能保留血管结构和免疫细胞功能，支持免疫浸润。SFRT是一个更广泛的组，包括栅格放疗、晶格放疗和微束放疗，通过在同一肿瘤内结合高剂量和低剂量区域，可能诱导强局部细胞毒性同时保留选定区域的组织结构和免疫活性。SFRT特别适用于当均匀剂量递增不安全时的大体积、复发性或放疗抵抗性肿瘤。然而，晶格放疗和SFRT在顶点大小、间距、剂量、分割、治疗整合和生物学反应模型方面缺乏标准化，需要前瞻性试验和改进的剂量-生物学模型。

2.4 精准粒子治疗
精准粒子治疗主要包括质子治疗和碳离子治疗。带电粒子以特征性的Bragg峰沉积能量，允许高剂量递送至肿瘤，靶区外剂量迅速下降。质子治疗对于儿童肿瘤、颅底肿瘤、眼部肿瘤、头颈部癌、纵隔肿瘤以及邻近关键器官的病变有价值，因为它可以减少正常组织暴露和晚期毒性。碳离子治疗结合了精准剂量分布与高LET和更高的相对生物有效性（RBE）。它诱导难以修复的复杂DNA双链断裂，可能对低氧、生长缓慢或放疗抵抗性肿瘤有效。碳离子还可能通过促进免疫原性细胞死亡、抗原呈递和免疫微环境重塑来增强肿瘤免疫原性。然而，粒子治疗受限于高成本、可及性受限、对解剖变化的敏感性以及某些适应症的证据不足。碳离子治疗的可及性仍较低，最佳联合策略需要进一步研究。

2.5 免疫调节SBRT
SBRT以少数分割次数对颅外肿瘤进行高精度、高剂量照射。除了局部消融，SBRT可促进肿瘤抗原释放、树突状细胞交叉呈递、cGAS–STING I型干扰素信号传导和CD8⁺ T细胞介导的免疫。免疫调节SBRT强调旨在优化免疫激活而非单纯最大化局部肿瘤杀伤的放疗方案。合适的分割可能有利于免疫原性细胞死亡和抗原呈递，而过高的单次剂量可能诱导TREX1介导的胞质DNA降解并削弱I型干扰素信号。SBRT在寡转移性疾病和多种肿瘤类型中具有临床实用性，且非常适合与免疫检查点抑制剂、靶向治疗、抗血管生成药物或细胞治疗联合。然而，高剂量照射也可能促进PD-L1表达、Treg或MDSC募集以及T细胞耗竭。因此，其免疫效应取决于剂量、分割、肿瘤类型、基线免疫状态和联合策略。

2.6 免疫优化碳离子治疗
免疫优化碳离子治疗代表了一种将物理精准性与肿瘤生物学和免疫学相结合的下一代粒子治疗策略。碳离子可诱导复杂DNA损伤、线粒体应激、免疫原性细胞死亡和炎症信号，从而增强抗原释放、抗原呈递、T细胞浸润以及低免疫原性肿瘤对免疫治疗的反应。未来的粒子治疗可能进一步整合LET优化、自适应计划、多模态成像以及联合免疫检查点抑制剂、STING激动剂、PARP抑制剂、抗血管生成药物或其他放射增敏剂。然而，临床应用仍受限于复杂的物理和免疫变量、LET与RBE及免疫激活之间关系的不确定性、高设施成本、可及性有限以及临床队列规模小。需要预测性生物标志物如肿瘤突变负荷、DNA修复缺陷、干扰素信号、PD-L1表达、T细胞浸润和髓系免疫抑制来指导患者选择。

2.7 RT技术选择与免疫效应：FLASH和SFRT在免疫原性细胞死亡、cGAS–STING激活和免疫细胞募集中的不同作用
不同的RT技术可能诱导不同的免疫后果，提示辐射递送不仅应被视为物理剂量分布策略，也应视为免疫调节变量。FLASH RT和SFRT是两种具有潜在不同免疫特征的新兴方法。FLASH RT在极短时间内递送辐射，可能减少正常组织毒性，同时保留放射敏感性免疫细胞，包括循环淋巴细胞和组织驻留免疫群体。这种免疫保留效应在RT与免疫检查点抑制剂联合时可能特别有价值，因为过度淋巴细胞耗竭或正常组织炎症会损害系统性抗肿瘤免疫。然而，由于FLASH照射可能改变氧消耗、活性氧产生和DNA损伤动力学，其诱导免疫原性细胞死亡和激活cGAS–STING通路的能力可能与传统剂量率照射不同。因此，FLASH可能特别适用于以免疫保留、毒性降低和安全联合免疫治疗为主要优先目标的临床场景。相比之下，SFRT在肿瘤内创建高度异质的空间剂量分布，包括高剂量“峰”区域和低剂量“谷”区域。这种模式可能产生独特的免疫微环境。高剂量区域可诱导强效肿瘤细胞死亡，释放肿瘤相关抗原和损伤相关分子模式，激活DNA损伤反应和cGAS–STING信号，从而促进I型干扰素产生和树突状细胞激活。同时，低剂量谷区域可能保留肿瘤血管、间质结构和浸润免疫细胞，促进抗原呈递、免疫细胞运输以及CD8⁺ T细胞和其他效应免疫细胞的后续募集。因此，与均匀高剂量照射相比，SFRT可能在局部肿瘤破坏和瘤内免疫保留之间提供更好的平衡。这一特征可能使SFRT对大体积、低氧或免疫学“冷”肿瘤（需要更强免疫启动）特别有吸引力。基于这些差异，研究人员提出“技术选择–免疫效应–联合策略”假说。当治疗目标是保留系统和正常组织免疫功能、减少治疗相关毒性以及扩大与免疫检查点阻断联合的安全窗口时，可优先选择FLASH RT。相反，当目标是通过增强免疫原性细胞死亡、cGAS–STING激活、树突状细胞启动和CD8⁺ T细胞募集将低炎症肿瘤转化为免疫活跃病变时，可选择SFRT。因此，在需要免疫保留的患者中，FLASH可能更适合与PD-1/PD-L1或CTLA-4阻断联合；而SFRT可合理联合免疫检查点抑制剂、STING激动剂、树突状细胞激活疗法或髓系靶向策略以放大局部和系统性抗肿瘤免疫。未来研究应直接比较FLASH、SFRT和传统RT，使用免疫聚焦终点，包括钙网蛋白暴露、HMGB1和ATP释放、胞质DNA积累、cGAS–STING–TBK1–IRF3激活、I型干扰素信号、树突状细胞成熟、CD8⁺ T细胞浸润、Treg/MDSC动力学和远隔效应。此类分析将有助于明确如何将特定辐射技术与免疫治疗伙伴合理匹配，以最大化抗肿瘤免疫同时最小化辐射诱导的免疫抑制和组织损伤。

3 RT重塑肿瘤免疫微环境
RT不仅是杀伤肿瘤细胞的局部治疗，也是免疫调节干预手段，可显著重塑肿瘤免疫微环境。传统上认为RT主要通过诱导DNA双链断裂、染色体损伤、细胞周期阻滞和细胞死亡抑制肿瘤生长。然而，越来越多的证据表明，照射后肿瘤细胞死亡并非简单的被动清除过程，可伴随肿瘤抗原释放、损伤相关分子模式暴露、I型干扰素产生、树突状细胞活化和T细胞募集。这些事件可启动局部甚至系统性抗肿瘤免疫反应。在有利条件下，RT可能将受照肿瘤转化为“原位疫苗”。通过释放肿瘤相关抗原和新抗原，RT促进抗原呈递细胞的抗原摄取、加工和呈递，进而激活细胞毒性CD8⁺ T细胞并增强抗肿瘤免疫。然而，RT的免疫效应是双向的。一方面，RT可增强抗肿瘤免疫反应；另一方面，它可能诱导免疫检查点上调和促进免疫抑制细胞（包括Tregs、MDSCs和TAMs）浸润，这些变化可能创造新的免疫抑制状态，限制治疗效果并导致放疗抵抗。因此，理解RT如何重塑肿瘤免疫微环境对于优化剂量分割、改善放射免疫治疗和克服治疗抵抗具有重要意义。RT以情境依赖的方式重塑肿瘤免疫微环境，发挥免疫激活和免疫抑制双重效应。

3.1 CD8⁺ T细胞是RT增强抗肿瘤免疫的关键
CD8⁺ T细胞是抗肿瘤免疫中最重要的效应细胞之一。它们识别肿瘤细胞上MHC I类分子呈递的肿瘤抗原，并通过释放穿孔素、颗粒酶B、IFN-γ和TNF-α直接杀伤恶性细胞。RT诱导的抗肿瘤免疫在很大程度上依赖于CD8⁺ T细胞的激活、扩增和肿瘤浸润。照射后，肿瘤细胞发生DNA损伤和免疫原性细胞死亡，释放肿瘤抗原和免疫刺激信号（包括ATP、HMGB1和钙网蛋白）。这些信号促进树突状细胞成熟并增强抗原摄取和交叉呈递。成熟树突状细胞随后迁移至引流淋巴结，激活初始CD8⁺ T细胞并驱动其分化为细胞毒性效应细胞。活化的CD8⁺ T细胞随后运输回肿瘤部位并清除残留肿瘤细胞，从而放大RT的治疗效果。例如，在肝细胞癌模型中，低剂量RT（LDRT）增强了阿替利珠单抗加贝伐珠单抗的抗肿瘤疗效，该效应主要由CD8⁺ T细胞介导。机制上，LDRT通过CXCL10/CXCR3轴促进干细胞样祖细胞耗竭CD8⁺ T细胞从引流淋巴结迁移至肿瘤，这些细胞随后产生效应和细胞毒性CD8⁺ Tex细胞，增加肿瘤对双重PD-L1和VEGFA阻断的敏感性。然而，在宫颈癌中，同步放化疗（CCRT）与不同的CD8⁺ T细胞结局相关。残留的ACKR2⁺治疗抵抗性肿瘤细胞产生TGF-β并诱导CD8⁺ T细胞衰老，从而削弱抗肿瘤免疫并促进复发。临床数据也显示高ACKR2表达和CD8⁺ T细胞衰老与CCRT后复发及不良预后相关。在放疗抵抗性非小细胞肺癌模型中，RT在早期激活先天性和适应性免疫反应，但后期肿瘤免疫微环境转向免疫抑制并伴随CD8⁺ T细胞耗竭。分化簇39（CD39）抑制联合RT减少了耗竭CD8⁺ T细胞，而VISTA阻断联合RT减少了免疫抑制性髓系细胞。这些发现表明，靶向T细胞耗竭和抑制性免疫通路可能有助于克服放疗抵抗。CD8⁺ T细胞也与RT诱导的远隔效应密切相关。远隔效应指局部照射后远处非照射肿瘤病变的消退。虽然该现象在临床实践中不常见，但被认为是系统性抗肿瘤免疫激活的重要标志。辐射诱导的抗原释放可激活全身肿瘤特异性CD8⁺ T细胞，使其攻击照射野外的肿瘤细胞。因此，将RT与免疫检查点抑制剂（尤其是抗PD-1/PD-L1或抗CTLA-4治疗）联合被视为增强CD8⁺ T细胞功能和扩展系统性抗肿瘤反应的有前景策略。然而，CD8⁺ T细胞介导的免疫激活并非总是持久。RT后，肿瘤微环境中免疫检查点分子如PD-L1和CTLA-4可能上调，同时免疫抑制细胞包括Tregs、MDSCs和TAMs可能积累。这些变化可驱动CD8⁺ T细胞耗竭，表现为细胞毒性降低、细胞因子产生减少和增殖能力受损。因此，维持CD8⁺ T细胞活性、改善肿瘤浸润和防止RT后功能性耗竭是改善放射免疫治疗的关键挑战。

3.2 RT调控MDSCs
MDSCs是源自骨髓前体的未成熟髓系细胞。在癌症、慢性炎症和感染中，MDSCs可异常扩增并积累于外周血、淋巴器官和肿瘤组织。根据表型和功能，MDSCs通常分为单核细胞性MDSCs和多形核MDSCs，两者均具有强免疫抑制能力，尽管其机制和分化轨迹可能不同。RT可诱导MDSCs扩增和免疫抑制活性，从而限制抗肿瘤免疫并促进放疗抵抗。一项研究表明，电离辐射增加MDSCs中YTHDF2的表达，并建立IR-YTHDF2-NF-κB正反馈环路。该环路增强MDSC浸润、分化和抑制功能。髓系特异性缺失或药理抑制YTHDF2可减少MDSC介导的免疫抑制，并改善RT及RT联合抗PD-L1疗法的疗效。局部照射还可能产生系统性免疫抑制效应。对患者外周血和小鼠模型的分析显示，局部RT增加了系统性MDSCs水平并上调树突状细胞和髓系细胞上的PD-L1表达，这些效应可能促进远处非照射组织中的转移扩散。该过程与CXCL10信号增加相关，而抑制PD-L1或MDSCs可降低RT诱导的转移风险。靶向MDSC相关免疫检查点可能进一步增强RT获益。一种CD24/Siglec-10阻断肽CSBP被证明不仅阻断CD24/Siglec-10，还阻断PD-1/PD-L1相互作用。CSBP促进巨噬细胞和单核细胞性MDSC对肿瘤细胞的吞噬，进一步激活CD8⁺ T细胞。与RT联合时，CSBP在抗PD-1敏感和抗PD-1抵抗肿瘤模型中协同抑制肿瘤生长并改善免疫微环境。在胶质母细胞瘤中，标准放化疗后严重且延长的淋巴细胞减少与MDSCs增加密切相关。外周血单核细胞的转录组学、流式细胞术和单细胞分析显示，治疗后淋巴细胞减少患者具有更高的MDSC相关基因表达和循环MDSCs。临床前模型进一步证明辐射诱导的MDSCs在系统性淋巴细胞减少中的因果作用。使用精氨酸酶-1抑制剂CB1158或磷酸二酯酶-5抑制剂他达拉非的药理抑制MDSCs可减少辐射相关淋巴细胞减少并改善生存。在肿瘤微环境中，MDSCs通过多种机制抑制抗肿瘤免疫。它们可高表达精氨酸酶-1和诱导型一氧化氮合酶，消耗T细胞活化所需的L-精氨酸，并产生一氧化氮和活性氧。它们还可分泌IL-10、TGF-β和前列腺素E2，从而抑制树突状细胞成熟和T细胞活化。此外，MDSCs促进Treg扩增、诱导T细胞耗竭，并参与血管生成、侵袭和转移。MDSCs的积累可显著削弱RT的免疫获益。即使RT促进抗原释放和CD8⁺ T细胞募集，大量MDSCs仍可抑制T细胞功能并促进残留疾病、复发或远处转移。因此，靶向MDSCs是改善RT疗效的重要策略。潜在方法包括阻断MDSC募集、抑制其抑制功能、促进其分化为成熟髓系细胞，或将这些策略与免疫检查点阻断联合以恢复T细胞活性。靶点如CSF1R、CCR2、CXCR2、STAT3和精氨酸酶-1可能有助于逆转辐射诱导的免疫抑制。

3.3 RT调控TAMs
TAMs是肿瘤免疫微环境中最丰富的免疫细胞之一。它们可能来源于组织驻留巨噬细胞或浸润肿瘤并在局部分化的循环单核细胞和单核细胞性MDSC。TAMs具有高度可塑性，其表型和功能可响应肿瘤微环境中的细胞因子、代谢物、缺氧和治疗诱导的应激而改变。历史上，巨噬细胞常分为M1和M2表型。M1样巨噬细胞通常被认为是促炎和抗肿瘤的，可产生IL-12、TNF-α和一氧化氮，促进抗原呈递和T细胞活化。而M2样巨噬细胞通常与组织修复、血管生成、免疫抑制和肿瘤进展相关。然而，单细胞技术表明TAMs无法完全用这种简单的M1/M2框架描述，它们存在于功能状态的连续谱中。不同的TAM亚群可能参与免疫抑制、血管生成、细胞外基质重塑、转移前微环境形成和治疗抵抗。RT诱导的TAMs导致放疗抵抗的机制复杂。TAMs可分泌TGF-β、IL-10、VEGF、CCL2和其他介质，抑制T细胞活化和促进血管生成。它们还可清除凋亡细胞、支持组织修复和重塑细胞外基质，帮助肿瘤在照射后重建促生长微环境。此外，TAMs可能表达PD-L1等免疫检查点分子，直接抑制CD8⁺ T细胞功能。辐射诱导的缺氧可能进一步驱动TAMs向促血管生成和免疫抑制状态转变。然而，TAMs并非总是在RT反应中充当负调节因子，其最终影响取决于亚群组成、空间分布、辐射剂量、时机和联合治疗。如果免疫抑制性TAMs可被重新编程为促炎抗肿瘤状态，或阻断单核细胞向肿瘤的募集，RT疗效可能得到改善。潜在策略包括抑制CSF1/CSF1R轴、阻断CCL2/CCR2介导的单核细胞募集、靶向PI3Kγ信号、激活CD40以及联合免疫检查点抑制剂以增强T细胞功能。这些方法为减少辐射诱导的免疫抑制提供了重要机会。

3.4 RT调控Tregs
Tregs是CD4⁺ T细胞的一个专门亚群，以高表达叉头框蛋白P3（FOXP3）和分化簇25（CD25）以及强免疫抑制活性为特征。Tregs对维持外周免疫耐受和预防自身免疫至关重要。然而，在肿瘤中，它们常抑制抗肿瘤免疫反应。Treg丰度增加通常与T细胞功能受损、对免疫治疗反应差和预后不良相关。Tregs通过多种机制抑制抗肿瘤免疫：分泌免疫抑制细胞因子如IL-10、TGF-β和IL-35，抑制CD8⁺ T细胞和自然杀伤细胞；高表达CTLA-4，结合抗原呈递细胞上的CD80/CD86并减少共刺激信号；表达CD25并可竞争性消耗IL-2，从而限制效应T细胞扩增。此外，Tregs可通过腺苷代谢、颗粒酶释放和调节树突状细胞功能来加强免疫抑制。Tregs的增加可显著削弱RT诱导的抗肿瘤免疫。尽管RT可能促进抗原释放和CD8⁺ T细胞激活，但同时的Treg积累可通过抑制抗原呈递、减少效应T细胞扩增和促进T细胞耗竭来限制治疗获益。在照射后期，Tregs与CD8⁺ T细胞的比率可能比单独Tregs数量更能反映肿瘤微环境的免疫状态。高Treg/CD8⁺ T细胞比率通常指示更免疫抑制的环境，并可能预测持久的肿瘤控制不佳。因此，调节Tregs可能增强RT的免疫效应。原则上，将RT与抗CTLA-4治疗、抗CCR4治疗、低剂量环磷酰胺或其他靶向Tregs的策略联合可减少Treg介导的抑制并改善CD8⁺ T细胞反应。然而，Tregs也维持正常免疫稳态，过度耗竭Tregs可能增加自身免疫或炎症毒性风险。临床转化因此需要根据肿瘤类型、Treg浸润、CD8⁺ T细胞状态和免疫治疗方案仔细选择治疗时机和强度。在胶质母细胞瘤模型中，分割RT显著增加肿瘤中T细胞浸润，但也诱导免疫抑制性反馈。在RT后T细胞浸润峰值时给予抗PD-1治疗比同时治疗产生更好的生存获益。然而，治疗后在肿瘤微环境中积累的CD103⁺ Tregs抑制CD8⁺ T细胞活化，从而限制对免疫检查点阻断的反应。靶向Tregs促进三级淋巴结构形成，增强CD4⁺和CD8⁺ T细胞频率和功能，并恢复放射免疫治疗的疗效。在胰腺导管腺癌中，对RT的反应与IL-2受体表达变化相关，包括IL-2Rβ/γ增加和IL-2Rα减少。PD1-IL2v是一种PD-1靶向的IL-2变体，增强了肿瘤抗原特异性T细胞活化同时减少Treg介导的抑制。与单次剂量RT联合时，PD1-IL2v诱导多功能CD8⁺ T细胞的持久扩增，增加T细胞干性，增强肿瘤特异性记忆免疫，激活自然杀伤细胞，并减少Tregs，从而改善局部和远处抗肿瘤反应。在食管鳞状细胞癌的新辅助治疗中，基于RT的方案比单纯化疗更有效地重塑免疫微环境，增加CD8⁺ T细胞，减少Tregs，并增加效应记忆T细胞与中央记忆T细胞的比率。免疫检查点阻断进一步增强自然杀伤细胞活化和细胞毒性。这些发现表明，基于RT的治疗可通过减少Tregs和增强效应免疫细胞来改善对新辅助放化疗加免疫治疗的反应。

4 RT与免疫治疗
ICIs已重塑多种恶性肿瘤的治疗格局。靶向PD-1、PD-L1和CTLA-4的抗体可解除T细胞抑制并恢复抗肿瘤免疫活性。然而，在临床实践中，仅部分患者从ICIs中获得持久获益。多种肿瘤因抗原负荷低、T细胞浸润差、抗原呈递缺陷、免疫抑制细胞丰富或持续免疫检查点信号而表现出原发性或获得性抵抗。因此，将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤并改善对ICIs的敏感性仍是癌症免疫治疗的主要挑战。RT具有增强ICI疗效的强大潜力。传统上，RT被视为主要通过DNA损伤杀伤肿瘤细胞的局部治疗。最新研究表明RT也充当免疫调节剂。它可诱导免疫原性细胞死亡、促进肿瘤抗原释放、激活先天免疫感知通路、增强树突状细胞介导的抗原呈递、增加CD8⁺ T细胞浸润并上调免疫检查点分子。这些特征为RT与ICIs联合提供了明确的生物学基础：RT提供抗原和炎症信号，而ICIs解除T细胞的抑制通路并帮助维持辐射诱导的抗肿瘤免疫。

4.1 RT促进肿瘤抗原释放和抗原呈递
RT增强ICI疗效的关键机制之一是促进肿瘤抗原释放和抗原呈递。辐射可诱导DNA损伤、凋亡、坏死、焦亡和其他形式的免疫原性细胞死亡。这些过程释放肿瘤相关抗原和新抗原进入肿瘤微环境。同时，RT可促进钙网蛋白暴露、ATP释放和HMGB1释放。这些损伤相关分子模式作为危险信号，支持树突状细胞募集、成熟和抗原摄取。树突状细胞在RT与免疫治疗的协同中发挥核心作用。照射后，它们可捕获肿瘤来源抗原并通过MHC I类途径交叉呈递给引流淋巴结中的初始CD8⁺ T细胞，诱导T细胞活化和克隆扩增。活化的肿瘤特异性CD8⁺ T细胞随后迁移回肿瘤部位并发挥细胞毒性效应。当在此过程中加入PD-1/PD-L1或CTLA-4阻断时，T细胞启动、扩增和效应功能可进一步加强，从而改善抗肿瘤免疫的幅度和持续时间。在这种情况下，RT可作为原位疫苗。这一效应对于抗原呈递弱或T细胞浸润差的肿瘤尤为重要。通过增加抗原可用性和炎症信号，RT为ICIs发挥作用创造了更有利的免疫环境。

4.2 RT激活cGAS-STING-I型干扰素通路
辐射诱导的DNA损伤后，双链DNA片段可进入胞质并被cGAS检测到。活化的cGAS催化第二信使cGAMP的产生，进而激活STING及其下游TBK1/IRF3信号轴。该通路诱导I型干扰素和多种炎性细胞因子和趋化因子。I型干扰素信号促进树突状细胞成熟，增强抗原交叉呈递，并支持CD8⁺ T细胞募集和效应功能。因此，它是连接RT诱导的DNA损伤与抗肿瘤免疫的主要分子桥梁。cGAS-STING通路的激活也可改善ICIs的疗效。ICIs主要通过解除T细胞抑制发挥作用，但当肿瘤缺乏抗原呈递和T细胞浸润时，它们往往不足。通过激活cGAS-STING I型干扰素轴，RT可加强先天免疫启动并桥接先天和适应性免疫，从而增加对PD-1/PD-L1或CTLA-4阻断的反应可能性。重要的是，辐射剂量和分割可影响该通路。适当的分割RT可能有利于胞质DNA积累和I型干扰素产生。相反，过高的单次剂量可能诱导DNA外切酶如TREX1，导致胞质DNA降解并削弱cGAS-STING介导的免疫激活。因此，在设计RT-ICI联合方案时，不仅需考虑局部肿瘤消融，还需考虑剂量和分割的免疫后果。最新证据进一步扩展了STING在胞质DNA感知中的经典功能。急性电离辐射诱导的DNA损伤可激活PARP1，导致聚（ADP-核糖）（PAR）的合成。PAR可能直接与STING相互作用并增强STING磷酸化，从而将DNA损伤修复信号与STING依赖性细胞死亡联系起来。与主要由胞质DNA和I型干扰素反应驱动的经典cGAS-STING通路不同，该PARP1-PAR-STING轴似乎通过促凋亡信号（包括PUMA诱导和Bax线粒体定位）促进凋亡。在体内，STING缺陷或药理降低PARP1活性减弱了辐射诱导的肠隐窝细胞死亡并改善了腹部照射的抵抗性，表明该通路的过度激活可能导致急性辐射损伤。这些发现表明STING在照射后可能具有双重且情境依赖的作用：通过先天免疫激活增强抗肿瘤免疫，但也可能在急性高剂量辐射暴露下通过促进PAR依赖性凋亡加重正常组织损伤。因此，对PARP1-PAR-STING轴的治疗性调节可能是一种减少辐射诱导组织损伤同时保留RT有益免疫刺激作用的潜在策略。

4.3 RT增加CD8⁺ T细胞浸润并改善“冷肿瘤”状态
T细胞浸润差是多种肿瘤对ICIs反应不佳的主要原因。这些肿瘤常被描述为免疫学“冷”肿瘤。它们通常显示弱抗原呈递、低炎性细胞因子表达、异常血管系统以及髓系抑制细胞或Tregs的富集。RT可诱导局部炎症和趋化因子释放，从而促进效应T细胞迁移至肿瘤组织。人类白细胞抗原（HLA）I类分子的丢失或下调是肿瘤逃逸适应性免疫监视并获得免疫学“冷”表型的主要机制之一。HLA I类分子对于将肿瘤来源的抗原肽呈递给CD8⁺细胞毒性T淋巴细胞至关重要。因此，HLA I类抗原呈递的缺陷（包括基因丢失、转录抑制、β2-微球蛋白表达受损、或抗原加工组件如TAP1、TAP2和免疫蛋白酶体亚基的破坏）可显著降低肿瘤抗原可见性，导致肿瘤细胞不易被CD8⁺ T细胞识别，T细胞浸润弱，细胞毒性免疫压力降低，以及对免疫检查点阻断反应差。因此，受损的HLA I类介导的抗原呈递是免疫逃逸和冷肿瘤形成的关键分子基础。在结直肠癌中，MHC I类表达完全丢失主要由MSI阳性肿瘤中的β2-微球蛋白突变和MSI阴性肿瘤中的抗原加工机制缺陷（尤其是LMP7和TAP2下调）驱动，从而损害T细胞识别并促进免疫逃逸。RT可通过多种互补机制增强肿瘤抗原呈递并促进适应性抗肿瘤免疫。辐射诱导的DNA损伤和免疫原性细胞死亡增加肿瘤相关抗原和损伤相关分子模式（如HMGB1和钙网蛋白暴露）的释放，从而促进树突状细胞成熟、吞噬和抗原交叉呈递。同时，辐射诱导的胞质DNA积累激活cGAS-STING-TBK1-IRF3轴和I型干扰素信号，促进交叉呈递树突状细胞的募集和激活，并支持肿瘤特异性CD8⁺ T细胞的启动。辐射还可诱导“病毒模拟”状态，导致干扰素刺激基因的爆发表达和新生蛋白的产生，这些蛋白可作为MHC-I呈递的额外肽源。这些效应共同增加肿瘤抗原性并帮助启动受照肿瘤微环境内的适应性免疫反应。重要的是，RT可直接增强肿瘤细胞中的抗原加工和呈递机制。多项研究表明，电离辐射上调MHC I类分子和关键抗原加工组件，包括β2-微球蛋白、TAP1、TAP2、LMP2、LMP7和其他免疫蛋白酶体亚基。辐射还可能拓宽MHC相关肽组并产生辐射特异性肽库，从而增加肿瘤细胞对CD8⁺细胞毒性T淋巴细胞的可见性。此外，辐射诱导的趋化因子如CXCL9、CXCL10和CXCL16可募集效应T细胞进入肿瘤微环境。然而，增加的CD8⁺ T细胞浸润也可能诱导适应性免疫抵抗，包括PD-1/PD-L1通路的激活。因此，RT可能帮助将具有弱抗原呈递和差T细胞浸润的免疫学“冷”肿瘤转化为更具免疫炎症表型的肿瘤，为RT联合免疫检查点阻断提供了强有力的机制基础。

4.4 RT上调免疫检查点分子并为ICI联合提供依据
RT虽可增强抗肿瘤免疫，但也可诱导肿瘤细胞和免疫细胞上免疫检查点分子（包括PD-L1、CTLA-4、TIM-3、LAG-3和TIGIT）的上调。这一现象可被视为辐射诱导免疫激活后的适应性免疫抵抗。换言之，RT激活T细胞和炎症反应后，肿瘤微环境可能增加检查点信号以限制免疫压力并支持免疫逃逸。PD-L1上调是RT后最常见的负反馈机制之一。辐射诱导的IFN-γ可促进肿瘤细胞和髓系细胞上的PD-L1表达。一旦PD-L1与T细胞上的PD-1结合，T细胞受体信号被抑制，细胞毒性分子释放减少，T细胞耗竭可能发展。因此，RT后PD-L1增加可能指示免疫激活，但也可能成为持久治疗获益的障碍。这一特征为RT与ICIs联合提供了强有力的依据。RT促进抗原释放、T细胞募集和免疫激活，而ICIs阻断RT诱导的抑制性反馈，可增强并延长抗肿瘤免疫。在RT诱导PD-L1表达的肿瘤中，PD-1/PD-L1阻断可能尤为相关。

4.4.1 技术依赖的RT免疫效应
RT的免疫学结果不仅由辐射剂量决定，还取决于辐射递送方式。不同的递送策略可能改变抗肿瘤免疫激活与辐射诱导免疫抑制之间的平衡。FLASH RT使用超高剂量率，可能减少正常组织损伤并更好地保留放射敏感免疫组分，包括循环淋巴细胞和组织驻留免疫细胞。这一特征可能有助于维持系统性免疫能力，并为与免疫检查点阻断联合提供更安全窗口。相比之下，空间分割放疗（SFRT）在肿瘤内产生异质性剂量模式，高剂量区域引起肿瘤细胞密集损伤，低剂量区域保留部分血管和间质微环境。高剂量区域可能增强免疫原性细胞死亡、肿瘤抗原释放、损伤相关分子模式产生和胞质DNA积累，从而促进cGAS-STING激活和I型干扰素信号。同时，较低剂量区域可能支持抗原呈递细胞功能、免疫细胞运输以及CD8⁺ T细胞等效应细胞的募集。因此，FLASH和SFRT可能发挥不同的免疫调节效应，并应与不同的治疗目标相匹配。当免疫保留、毒性减少和与检查点抑制剂安全整合为优先目标时，可优先使用FLASH；而对于需要更强局部免疫启动（通过免疫原性细胞死亡、cGAS-STING激活和效应免疫细胞募集）的大体积、低氧或免疫冷肿瘤，SFRT可能更合适。该框架支持更个体化的放射免疫治疗策略，其中剂量率、空间剂量分布、肿瘤免疫表型和免疫治疗伙伴应综合考虑，以最大化抗肿瘤免疫同时限制辐射相关毒性。

5 未来展望
随着RT技术、肿瘤免疫学和精准医学的进步，RT日益被视为不仅是局部杀瘤策略，也是一种免疫调节方法。新兴RT模式包括FLASH RT、BNCT、SFRT、晶格放疗、SBRT、质子治疗和碳离子治疗，为改善肿瘤控制、降低正常组织毒性和克服放疗抵抗提供了新机遇。然而，它们对肿瘤免疫的影响复杂，可能涉及免疫激活和免疫抑制性反馈。因此，未来研究应聚焦于阐明模式特异性免疫机制、优化联合策略以及识别用于个体化治疗的可靠生物标志物。

5.1 基于肿瘤免疫亚型和基因组特征的个体化放射免疫治疗
未来RT与免疫治疗的联合优化应超越统一治疗模式，整合辐射技术、肿瘤免疫表型、基因组特征和动态生物标志物。具有“热”免疫表型的肿瘤——以预先存在的CD8⁺ T细胞浸润、活跃的干扰素信号、PD-L1表达和完整的抗原呈递为特征——可能更适合将RT作为免疫放大策略。在这些肿瘤中，中度低分割RT或SBRT可进一步增强抗原释放、树突状细胞活化和效应T细胞功能，而免疫检查点抑制剂如抗PD-1/PD-L1或抗CTLA-4抗体可维持抗肿瘤免疫。高TMB或MSI-H/dMMR状态的肿瘤也可能从该策略中获益，因为新抗原可用性增加且对检查点阻断敏感性更高。相反，免疫学“冷”肿瘤——常显示T细胞浸润差、缺氧、间质排斥、抗原呈递缺陷或髓系主导的免疫抑制——可能需要RT作为免疫启动干预。在这种情况下，可使用大分割SBRT、空间分割RT或其他免疫刺激辐射方法来诱导免疫原性细胞死亡、激活cGAS-STING/I型干扰素信号、促进树突状细胞成熟并将CD8⁺ T细胞募集至肿瘤微环境。然而，由于冷肿瘤可能对单独检查点阻断反应不足，合理联合可能包括RT联合STING激动剂、树突状细胞激活剂、抗血管生成药物、TGF-β抑制剂或靶向MDSCs和肿瘤相关巨噬细胞的治疗。RT技术和分割也应根据预期免疫效应个体化。当需要强局部免疫启动时，SBRT或低分割RT可能更合适；而当涉及大照射野且淋巴细胞保留重要时，传统或中度分割可能更优。然而，对于放射免疫治疗的最佳剂量和分割模式尚无普遍共识。过高的单次分割剂量可能诱导强肿瘤细胞损伤，但也可能在某些情况下促进免疫抑制或限制cGAS-STING激活。因此，未来临床试验应直接比较不同辐射技术和分割方案，使用免疫聚焦终点。重要的是，静态生物标志物如PD-L1、TMB和MSI状态不足以完全预测RT联合免疫治疗的疗效。应纳入动态生物标志物以监测治疗诱导的免疫重塑。外周血免疫细胞变化，包括绝对淋巴细胞计数、CD8⁺ T细胞频率、中性粒细胞与淋巴细胞比率、Tregs、MDSCs和耗竭T细胞亚群，可能反映治疗期间系统性免疫激活或抑制。ctDNA动力学可能提供肿瘤负荷和治疗反应的早期指标，快速ctDNA清除提示有效肿瘤控制，而持续或上升ctDNA指示潜在抵抗。此外，瘤内TCR克隆性和肿瘤反应性T细胞克隆的扩增可能有助于确定RT是否成功诱导了生产性抗肿瘤免疫启动。这些考虑支持一个生物标志物引导的“肿瘤免疫表型–基因组特征，RT技术–免疫治疗伙伴”框架。在该模型中，热或TMB高/MSI-H肿瘤可能从RT作为免疫增强剂联合检查点阻断获益，而冷或免疫排斥肿瘤可能需要免疫启动辐射技术联合额外针对先天免疫激活、血管正常化、间质屏障或抑制性髓系细胞的药物。这样的整合策略可能改善患者选择，优化辐射剂量和分割，并最大化放射免疫治疗效果同时最小化辐射诱导的免疫抑制和组织损伤。因此，未来工作应在多个层面推进，包括基础机制、技术优化、合理联合、临床转化和生物标志物发现。基于当前RT免疫调节中的挑战和未解决问题，进一步提出未来研究方向路线图，强调需要整合机制研究、免疫靶向策略、多组学技术、生物标志物发现、临床优化和跨学科合作。首先，需系统定义不同RT模式的免疫重塑效应。由于这些方法在剂量率、LET、空间剂量分布、分割和组织穿透性上存在差异，它们可能诱导不同模式的DNA损伤、抗原释放、树突状细胞激活、CD8⁺ T细胞浸润、髓系细胞募集和免疫检查点表达。整合放射生物学、空间组学、单细胞分析和数学建模将有助于揭示每种模式如何重塑肿瘤免疫微环境。其次，未来研究应确定决定放射敏感性或放射抵抗性的关键免疫通路。RT可激活cGAS-STING I型干扰素信号、NF-κB通路、趋化因子网络和免疫原性细胞死亡，从而促进抗原呈递和T细胞介导的肿瘤清除。然而，过度或慢性免疫激活也可能诱导炎症、MDSC募集、Treg扩增、TAM极化和T细胞耗竭。理解免疫激活与抑制之间的平衡对于设计有效治疗方案至关重要。第三，应进一步优化RT与免疫治疗或靶向治疗的合理联合。时机、剂量、分割、照射体积和治疗顺序仍是关键未解决问题。RT后早期，增强抗原呈递和T细胞启动可能最有益，而后期可能需要免疫检查点阻断、髓系抑制或T细胞耗竭的阻断。需要前瞻性临床试验和真实世界研究来确定不同肿瘤类型和免疫背景的最佳策略。最后，预测性生物标志物和标准化研究系统对临床转化至关重要。潜在生物标志物包括PD-L1表达、肿瘤突变负荷、DNA损伤修复缺陷、cGAS-STING活性、I型干扰素特征、CD8⁺ T细胞浸润、TCR克隆性以及MDSCs、Tregs和TAMs的比率。多组学、空间技术、放射组学和液体活检可能支持RT后免疫反应的动态监测。此外，辐射参数、免疫检测、采样时间点和毒性评估的标准化报告对于比较研究结果和加速个体化RT-免疫治疗策略至关重要。

5.2 RT与非ICI免疫治疗的联合
除免疫检查点抑制剂外，RT还可与其他免疫治疗策略整合，包括溶瘤病毒、癌症疫苗以及过继细胞治疗如CAR-T、TCR-T和TIL治疗。RT可增强肿瘤抗原释放、促进抗原呈递、重塑肿瘤微环境并激活先天免疫通路如cGAS-STING，从而为这些联合提供合理基础。例如，STING激活已被证明通过增强抗原呈递、激活STING和TCR相关信号以及增加IFN-γ产生来加强TCR-T细胞抗肿瘤活性，表明先天免疫刺激可能改善工程化T细胞对低抗原表达肿瘤的识别。在此背景下，RT诱导的DNA损伤和STING激活可能通过与过继T细胞治疗协同增加肿瘤免疫原性并促进效应T细胞功能。类似地，RT可能通过增加抗原可用性和树突状细胞启动来改善癌症疫苗疗效，而溶瘤病毒可能与RT协同放大局部炎症和肿瘤特异性免疫反应。然而，这些策略仍面临主要挑战，包括最佳顺序、辐射剂量选择、毒性控制、抗原异质性、T细胞耗竭、免疫细胞浸润差和免疫抑制性髓系屏障。未来研究应明确RT如何与STING激动剂、疫苗、溶瘤病毒和过继细胞治疗合理联合，将局部肿瘤损伤转化为持久的系统性抗肿瘤免疫。

6 结论
总之，RT已从局部细胞毒性方式演变为强有力的免疫调节策略，重塑肿瘤免疫微环境。通过诱导DNA损伤、免疫原性细胞死亡、肿瘤抗原释放、树突状细胞激活、cGAS-STING-I型干扰素信号和CD8⁺ T细胞浸润，RT可增强抗肿瘤免疫并改善免疫检查点抑制剂的疗效。然而，RT也可通过MDSCs、TAMs、Tregs和免疫检查点上调促进免疫抑制性反馈，从而导致放疗抵抗。新兴RT模式包括FLASH RT、BNCT、SFRT、SBRT、质子治疗和碳离子治疗，为优化免疫激活同时降低毒性提供了新机遇。未来研究应定义模式特异性免疫机制、细化剂量和分割策略、识别预测性生物标志物，并开发个体化放射免疫联合方案，以最大化持久抗肿瘤反应并最小化辐射诱导的免疫抑制。