综述：FASN在病毒感染及相关疾病中的意义：抗病毒治疗中的一个有希望的靶点

《Frontiers in Cellular and Infection Microbiology》：The implications of FASN in viral infection and related diseases: a promising target in antiviral therapies

　　

脂肪酸合成酶（FASN）是参与脂肪酸合成的关键酶，在病毒学领域日益受到关注，特别是涉及13种人畜共患病毒、16种人类病毒和9种动物病毒。FASN研究的最新进展揭示了关于病毒复制的若干重要发现。具体而言，FASN通过抑制RIG-I/TBK-1信号通路增强BVDV复制。此外，它调节CHIKV nsP1的棕榈酰化，从而增加病毒感染性。进一步地，FASN通过促进脂滴形成促进CSFV增殖。也有报道称，病毒蛋白可以影响FASN的mRNA水平、蛋白表达和细胞内定位。这一调控过程涉及多种转录因子和信号通路。通过药理学处理或基因编辑技术靶向FASN已被证明能损害脂肪酸合成并减少病毒复制。在本综述中，研究人员将批判性地讨论关于FASN失调如何促进病毒感染及其作为抗病毒治疗有希望靶点的潜力的最新研究。

引言部分概述了脂肪酸合成酶（FASN）作为关键限速酶，负责从头合成棕榈酸酯（palmitate），这一过程依赖烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）催化丙二酰辅酶A和乙酰辅酶A的转化。棕榈酸酯随后生成复杂脂质分子，参与脂筏形成、蛋白质修饰及蛋白质-蛋白质信号传导。研究表明FASN是一种前病毒基因，其抑制能有效损害多种病毒的感染性，包括人畜共患、人类和动物病毒。FASN表达在多种恶性肿瘤、肿瘤免疫微环境及病毒增殖中上调。转录因子如甾醇调节元件结合转录因子1（SREBF1）、阴阳1（YY1）和叉头盒转录因子O1（FoxO1）通过结合FASN启动子区域促进其表达。FASN功能失调与磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）、IFNα/β受体/信号转导及转录激活因子1（IFNAR/STAT1）及AMP激活蛋白激酶（AMPK）/SREBF1信号通路活性调控相关。FASN在病毒生长中的作用最初在抑制裂解性爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）复制的研究中被发现。FASN抑制通过多种机制限制病毒感染及相关疾病，包括改变宿主和病毒蛋白的棕榈酰化、病毒与细胞膜融合、ATP产生以及与促/抗病毒信号通路的相互作用。宿主脂质合成，尤其是脂肪酸合成，在病毒生命周期的多个阶段发挥关键作用，包括病毒进入、基因组复制、病毒颗粒包封和释放。

结构和表达分布部分指出FASN（又称癌胚抗原-519）是乳腺癌中与不良预后相关的分子。FASN包含两种基本结构类型，存在于真核和原核生物中。细菌和植物中的II型FASN为解离系统，由单功能蛋白催化脂肪酸合成；哺乳动物线粒体中也有同源酶。I型FASN存在于真菌和高等真核生物中，形成多酶复合物；人类和动物FASN为α₂同源二聚体，由单一270-kD多肽链构成。人类FASN基因定位于染色体17q25，包含43个外显子，跨度约20 kb。FASN是一种胞质蛋白，在正常生理条件下除肝脏、大脑、肺和脂肪组织外表达极低。其氨基酸序列包含六个催化结构域和一个酰基载体蛋白（ACP）结构域，形成多催化酶复合体。从N端到C端结构域顺序为：β-酮酰基合酶（KS）、丙二酰/乙酰转移酶（MAT）、脱水酶（DH）、烯酰还原酶（ER）、β-酮酰基还原酶（KR）和硫酯酶（TE）。从头脂肪酸合成和脂肪酸摄取是维持细胞脂质稳态的两条关键途径。FASN作为限速酶催化长链脂肪酸的从头合成，并影响多不饱和脂肪酸（PUFA）的利用。脂肪酸摄取由膜转运蛋白如分化簇36（CD36）、脂肪酸转运蛋白（FATP）和脂肪酸结合蛋白（FABP）介导。高分辨率猪FASN共晶结构表明其形成X形同源二聚体，包含连接的下部缩合单元和修饰单元。分离的人FASN结构域（如KS-MAT、MAT、TE）为设计催化结构域特异性抑制剂提供了基础。但关于FASN底物穿梭机制和药物复合物构象动态仍需进一步研究。

调控FASN表达与定位部分详细介绍了转录因子和增殖信号通路的作用。在病毒感染的细胞中，FASN的mRNA和蛋白水平、亚细胞定位及酶活性受到调控。转录因子方面，甾醇调节元件结合蛋白（SREBPs）是激活FASN基因转录的关键因子，通过结合FASN启动子区域发挥作用。SREBP-1a和SREBP-1c介导FASN转录与脂肪酸合成。SREBP-FASN轴在丙型肝炎病毒（HCV）感染导致的肝脏脂肪变性中首次被报道；HCV核心蛋白通过SREBP1上调FASN转录活性。非结构蛋白NS2和NS4B也以SREBP-1依赖方式上调FASN转录。猪流行性腹泻病毒（PEDV）通过异质核核糖核蛋白A3（HNRNPA3）/SREBP-1信号轴激活FASN。肝脏X受体α（LXRα）在HCV感染中通过结合FASN启动子区域的LXR反应元件（LXRE）诱导FASN转录激活。转录因子阴阳1（YY1）直接调控FASN启动子活性，影响猪繁殖与呼吸综合征病毒（PRRSV）复制及脂肪酸合成。增殖信号通路方面，EBV立即早期蛋白BRLF1通过p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）信号通路激活FASN。牛病毒性腹泻病毒（BVDV）通过PI3K/AKT信号通路上调FASN表达。PEDV感染则通过PI3K/AKT和JNK通路介导FASN激活。亚细胞定位方面，登革热病毒（DENV）NS3蛋白直接刺激FASN活性并将其招募至病毒复制复合体（RCs）形成位点。西尼罗病毒（WNV）感染中也观察到FASN与RCs的关联。痘苗病毒中FASN部分与线粒体共定位，促进棕榈酸酯转运以支持病毒增殖。

FASN在病毒感染中的生物学功能部分涵盖翻译后修饰、宿主免疫反应和细胞膜重塑及脂滴生成。翻译后修饰方面，FASN抑制剂（如TVB-2640、Fasnall）干扰中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）包膜蛋白的加工和转运，影响病毒组装和释放；对HIV-1晚期复制的抑制可能涉及Gag蛋白的棕榈酰化或豆蔻酰化。甲型流感病毒复制依赖脂肪酸合成，C75可能阻碍病毒包膜形成或脂质修饰。基孔肯雅病毒（CHIKV）nsP1的膜结合能力和棕榈酰化受FASN调控，锌指DHHC型棕榈酰转移酶（ZDHHC2和ZDHHC19）也参与其中。宿主免疫反应方面，I型干扰素（IFN-I）信号通路与FASN存在交叉调控。FASN抑制剂UCM05抑制单纯疱疹病毒2型（HSV-2）并增强IFN-β和干扰素刺激基因（ISGs）表达。C75处理不增加促炎或IFN-I细胞因子，但IFN-I下调FASN作为防御机制可对抗多种包膜病毒如SARS-CoV-2。BVDV中RIG-1依赖的IFN-I反应介导FASN驱动的病毒增殖调控。CSFV诱导的游离脂肪酸积累导致RIG-I样受体（RLRs）下调从而削弱IFN-I信号。脂滴（LDs）生成方面，LDs作为病毒RNA复制的支架，与轮状病毒（RV）的病毒质共定位。Rab18招募FASN与DENV NS3相互作用并定位至LDs。CSFV复制需要FASN活性和LDs积累。肠道病毒A71（EV-A71）的RCs通过膜接触位点招募LDs。脂肪酸合成方面，C75抑制LDs生成并限制脂肪酸β-氧化。LC-MS/MS分析显示甲型肝炎病毒（HAV）感染增加磷脂酰胆碱、胆固醇酯和甘油三酯水平，而多不饱和脂肪酸磷脂水平降低。CRISPR筛选表明ACC1、17β-HSD12等酶通过脂质代谢调节病毒复制。HCMV感染上调饱和极长链脂肪酸，由ELOVL7经mTOR-SREBP1通路产生。多组学研究表明FASN高表达与多种包膜和非包膜RNA病毒复制增强相关。KSHV感染中脂肪酸合成对肿瘤形成至关重要，C75诱导凋亡。EBV裂解复制依赖FASN活性。SFV、RVFV、WNV、USUV等病毒复制均依赖脂肪酸合成。HSV-1、HBV和痘苗病毒的感染性后代产生受FASN沉默或C75抑制而不影响蛋白表达。RGNNV感染增加脂肪酸合成并改变FASN分布。PRRSV和PEDV复制受FASN介导的脂肪酸合成调控，但棕榈酸酯对PEDV复制存在矛盾结果，可能与病毒株、细胞嗜性和受体调控有关。胆固醇-25-羟化酶（CH25H）及其产物25-羟基胆固醇（25HC）通过改变膜流动性、抑制从头脂肪酸合成和促进脂肪酸β-氧化发挥广谱抗病毒活性。猴痘病毒（MPXV）感染下调FASN并上调CH25H，IFN-I反向调控两者表达。牛α疱疹病毒1（BoAHV-1）感染下调FASN蛋白表达，但FASN仍促进病毒自高尔基体转运。

FASN作为治疗靶点部分讨论了药理学抑制剂和遗传学方法的抗病毒潜力。UCM05作为安全的小分子FASN抑制剂，在体外和体内模型中表现出浓度依赖性抗HSV-2活性，治疗指数（TI）超过20，但较高浓度疗效更优。其作用涉及调节IFN-I产生。遗传学方法如重组慢病毒表达YY1可负调控FASN表达以削弱脂肪酸合成。天然产物如绿茶中的表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）通过扰乱脂质代谢抑制PRRSV复制和组装；槲皮素通过抑制LDs积累抗PEDV。抗肥胖药奥利司他（Orlistat）和处于II期临床试验的TVB-2640对SARS-CoV-2具有显著抑制作用，EC₅₀分别为390 nM和4 nM；在K18-hACE2小鼠模型中，每日腹腔注射奥利司他或TVB-2640（8 mg/kg）减轻肺部炎症并提高存活率。但棕榈酸酯仅部分逆转奥利司他的抗病毒活性，提示其还具脂肪酶抑制活性。

未来展望与结论部分总结FASN在人畜共患、人类和动物病毒复制中的关键作用，并指出多数病毒上调FASN表达和酶活性以正调控增殖。FASN通过多种机制参与病毒复制周期，包括调控病毒蛋白合成、与病毒蛋白互作形成复合物、介导棕榈酰化、促进膜融合和跨细胞器转运、诱导凋亡及触发先天免疫反应。FASN可作为有前景的广谱抗病毒靶点，但仍需阐明其在病毒相关疾病中的作用机制及抑制剂的临床应用，特别是其对宿主免疫应答和免疫细胞功能的调节。需扩大动物实验和临床试验以推进FASN靶向治疗的发展。