真实世界环境中启动度普利尤单抗治疗的哮喘患者基线特征：REVEAL注册研究

《Advances in Therapy》：Baseline Characteristics of Patients with Asthma Initiating Dupilumab in a Real-World Setting: The REVEAL Registry

　　

**摘要**
度普利尤单抗（dupilumab）是一种全人源单克隆抗体，可阻断白介素4/13（IL-4/13）的受体，而IL-4/13是2型炎症（type 2 inflammation）的关键核心驱动因素。临床试验已证实度普利尤单抗在中重度哮喘患者中的安全性和有效性。本研究旨在描述真实世界临床实践中启动度普利尤单抗治疗的哮喘患者的基线特征，以表征其安全性和有效性。
**方法**
REVEAL（真实世界环境中度普利尤单抗治疗哮喘患者的前瞻性特征研究；pRospEctiVe charactErization of asthma patients treated with dupilumAb in a reaL-world setting；NCT04550962）是一项纵向、前瞻性、为期3年的观察性研究，纳入拉丁美洲、中东、俄罗斯联邦和新加坡地区依据各国处方信息接受度普利尤单抗治疗的≥12岁哮喘患者。
**结果**
在376例入组患者中，374例被纳入有效性分析集。大多数患者为女性（62.6%）、白人（50.3%）及非西班牙裔或拉丁裔（51.3%）。平均（标准差[SD]）年龄为47.8（13.89）岁。烟草使用罕见；312例（83.4%）患者从不吸烟。大多数患者被归类为全球哮喘防治倡议（Global Initiative for Asthma, GINA）治疗阶梯4级（17.8%）或5级（69.5%）。前一年重度急性加重的平均（SD）次数为2.0（4.53）次（n=374）。平均（SD）支气管舒张剂前和舒张剂后第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in 1 second, FEV₁）分别为2.2 L（0.83）（n=306）和2.3 L（0.86）（n=212）。平均（SD）支气管舒张剂前FEV₁/用力肺活量（forced vital capacity, FVC）比值为0.7（0.13）（n=301）。242例（64.7%）和231例（61.8%）患者报告有变应性鼻炎和慢性鼻窦炎伴鼻息肉病史。中位数（Q1–Q3）外周血嗜酸性粒细胞计数为390.0个细胞/μL（185.0–700.0）（n=348），呼出气一氧化氮分数（fractional exhaled nitric oxide, FeNO）水平为34.0 ppb（19.0–60.0）（n=314）。
**结论**
在临床实践中被处方度普利尤单抗的患者主要为患有重度哮喘的成年女性。频繁的重度急性加重、高共存的2型炎症性疾病患病率以及升高的2型炎症生物标志物均表明，启动度普利尤单抗治疗的哮喘患者疾病负担沉重。

**研究背景与问题**

哮喘是一种具有显著异质性的慢性疾病，以慢性气道炎症为特征，表现为令人困扰的呼吸系统症状和呼气气流受限。吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroids, ICS）联合长效β?受体激动剂（long-acting β?-agonist, LABA）的标准治疗对大多数患者有效，但部分患者尽管接受标准治疗仍持续存在哮喘症状和急性加重。重度哮喘治疗困难，需要高剂量ICS联合LABA以预防失控，或因依从性差、吸入技术不当、合并症等因素而持续失控。未控制哮喘伴频繁急性加重与长期肺功能下降和死亡风险增加相关，因此需要针对潜在失调炎症通路的靶向药物治疗。约70%的哮喘患者外周血嗜酸性粒细胞计数和FeNO水平升高，这两者均为2型炎症的生物标志物。对于尽管接受最大剂量标准吸入治疗仍未控制的中重度哮喘且存在2型炎症证据的患者，推荐加用靶向2型炎症通路的生物制剂。度普利尤单抗是一种全人源单克隆抗体，可阻断IL-4和IL-13的共同受体组分，而IL-4和IL-13是包括哮喘在内的多种疾病中2型炎症的关键核心驱动因素。多项II期和III期临床试验已证实，度普利尤单抗能显著减少未控制的中重度哮喘患者急性加重，改善肺功能和生活质量。然而，临床试验通常纳入高度选择的患者群体，在严格监管条件下进行，可能无法反映真实临床实践的复杂性，也无法捕捉如新冠疫情等可能影响哮喘患病率或治疗模式的全球事件。因此，需要真实世界数据来评估疗法在常规临床实践中的安全性和有效性，以更好理解其完整的治疗影响。

**研究开展与结论**

研究人员开展了REVEAL注册研究，旨在描述拉丁美洲、中东、俄罗斯联邦和新加坡地区真实世界中启动度普利尤单抗治疗的哮喘患者的基线特征。研究纳入376例患者，374例纳入有效性分析集。结果发现，患者主要为成年女性（62.6%），伴肥胖[平均体重指数29.2（6.79) kg/m2]，大多数为GINA治疗阶梯4级（17.8%）或5级（69.5%），前一年重度急性加重平均2.0次，2型炎症生物标志物普遍升高[中位外周血嗜酸性粒细胞计数390.0个细胞/μL，FeNO 34.0 ppb]，且合并2型炎症性疾病（变应性鼻炎64.7%、慢性鼻窦炎伴鼻息肉61.8%）的患病率高。这些发现表明启动度普利尤单抗治疗的患者疾病负担沉重。该研究发表于《Advances in Therapy》杂志，其重要意义在于：REVEAL为真实世界注册研究，填补了临床试验数据在全球代表性不足地区的空白，尤其近半数患者来自中东国家，而该地区从未被纳入度普利尤单抗的III期 pivotal 研究，有助于指导全球临床实践中的治疗决策。

**关键技术方法**

研究采用前瞻性、纵向、观察性注册研究设计，样本来源于拉丁美洲（阿根廷、智利、哥伦比亚、墨西哥）、中东（以色列、科威特、黎巴嫩、卡塔尔、沙特阿拉伯、阿联酋）、俄罗斯联邦和新加坡共40个研究中心的门诊患者。基线评估包括：人口学特征、哮喘病史及家族史、合并的2型炎症性疾病史、用药史；肺功能检查（支气管舒张剂前后FEV?和FVC测定）；2型炎症生物标志物（外周血嗜酸性粒细胞计数、FeNO、总IgE）；哮喘控制评估采用6项哮喘控制问卷（6-item Asthma Control Questionnaire, ACQ-6）；合并症负担评估采用变应性鼻炎视觉模拟量表（Allergic Rhinitis Visual Analog Scale, AR-VAS）、22条目鼻窦结局测试（Sino-Nasal Outcome Test-22, SNOT-22）和患者导向湿疹测量量表（Patient-Oriented Eczema Measure, POEM）。过去12个月的医疗资源利用数据通过回顾性收集获得。

**研究结果**

**人口学特征**：REVEAL注册研究纳入376例来自12个国家的患者，主要分布于沙特阿拉伯（25.5%）、俄罗斯联邦（19.7%）和科威特（10.1%）。有效性分析集374例患者的平均年龄47.8岁，范围15–84岁；89.0%居住于城市地区；67.6%享有公共医疗保险。40名治疗医师中25名为肺病学家、17名为过敏学家。

**临床特征与生物标志物**：371例患者中，17.8%为GINA治疗阶梯4级，69.5%为阶梯5级；仅6例（1.6%）和12例（3.2%）为阶梯1级和2级。ACQ-6平均评分2.7分，提示哮喘控制不佳。38.0%的患者支气管舒张剂前FEV?占预计值百分比（percent predicted, pp）>80%。支气管舒张剂前和后平均ppFEV?分别为72.7%和78.6%，FEV?/FVC比值分别为0.7和0.8。2型炎症生物标志物方面，76.7%的患者外周血嗜酸性粒细胞计数≥150个细胞/μL，65%的患者FeNO≥25 ppb，中位总IgE为247.6 IU/mL。

**哮喘病史**：373例患者中75.6%成年后确诊哮喘，平均诊断年龄29.8岁；前一年平均急性加重3.5次，其中重度急性加重2.0次；7例患者报告超过15次急性加重（20–65次）。过去一年因急性加重平均缺勤/缺课12.2天，无法进行日常活动24.5天，平均住院2.8天。

**入组前及基线用药**：77.0%的患者在启动度普利尤单抗前3个月内接受过哮喘治疗，其中27.8%接受ICS+LABA，17.1%接受单用ICS，15.5%口服糖皮质激素（oral corticosteroids, OCS），2.9%（11例）接受过其他生物制剂（7例靶向IL-5或其受体，4例靶向IgE）。值得注意的是，23.8%的患者基线时仅接受度普利尤单抗单药治疗，无其他背景哮喘治疗。

**共存的2型炎症性疾病**：变应性鼻炎（allergic rhinitis, AR）患病率最高（64.7%），210例有AR-VAS数据的患者中平均评分64.9分，67.1%为未控制状态；慢性鼻窦炎伴鼻息肉（chronic rhinosinusitis with nasal polyposis, CRSwNP）61.8%，CRS不伴鼻息肉9.1%，229例SNOT-22数据显示66.8%为严重影响生活质量；特应性皮炎（atopic dermatitis, AD）13.6%，严重程度分布不一。

**讨论与结论总结**

研究人员将REVEAL队列与多个注册研究进行了比较。与国际重度哮喘注册研究（International Severe Asthma Registry, ISAR）中启动生物制剂的2116例患者相比，REVEAL患者的人口学特征相似（女性62%、平均体重指数29.1 kg/m2），但种族更多元（白人50% vs. 78%），不吸烟比例更高（83.4% vs. 62%），可能反映了主要入组国家的特殊人口文化特征。肺功能和2型炎症生物标志物水平与ISAR及北美、欧洲、日本地区的RAPID注册研究基本一致。两个注册研究均发现少量GINA阶梯1–2级的轻度哮喘患者接受度普利尤单抗治疗，多数伴有共存的2型炎症性疾病，这反映了真实世界中可能因合并症而超说明书用药的临床实践，或哮喘严重程度评估中存在信息偏倚。

研究特别指出，REVEAL中23.8%的患者仅接受度普利尤单抗单药治疗无背景疗法，这一现象可能源于数据报告不一致、ICS禁忌或生物制剂转换时的临床决策，但其确切原因尚不明确。该研究的局限性在于其非介入性、观察性注册研究设计本身：不同国家和中心的标准治疗实践差异导致部分基线参数数据不完整（如部分国家常规不进行支气管舒张剂后肺功能检查），临床记录实践和诊断标准的不统一可能引入异质性。

**研究结论**：在该真实世界临床注册研究中，启动度普利尤单抗治疗的哮喘患者表现出与重度哮喘一致的临床特征。许多患者在开始治疗前即显示出沉重的疾病负担，具体表现为频繁急性加重史、高共存的2型炎症性疾病患病率以及升高的2型炎症生物标志物。REVEAL为理解真实世界环境中、特别是临床试验中代表性不足的国家中启动度普利尤单抗治疗的患者特征提供了宝贵信息。这些发现有助于指导临床决策，并可能优化全球未控制哮喘患者的治疗。