《Advances in Therapy》：Long-Term Integrated Safety and Efficacy of Garadacimab for Hereditary Angioedema Prophylaxis
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摘要：Garadacimab（一种抑制活化因子XII[FXIIa]的单克隆抗体）已被批准用于遗传性血管性水肿(HAE)的长期预防(LTP)。由于FXIIa抑制属于新型作用机制，且HAE患者需要终身接受LTP，因此对garadacimab进行长期评价十分重要。汇
摘要：Garadacimab（一种抑制活化因子XII[FXIIa]的单克隆抗体）已被批准用于遗传性血管性水肿(HAE)的长期预防(LTP)。由于FXIIa抑制属于新型作用机制，且HAE患者需要终身接受LTP，因此对garadacimab进行长期评价十分重要。汇集多项研究的数据有助于更深入地了解较长期间的治疗效果。研究人员报告了HAE临床开发项目中garadacimab LTP的综合安全性概要(ISS)与综合有效性概要(ISE)。方法：ISS包含来自2期（13周安慰剂对照期，75/200/600 mg每月一次或400 mg每2周一次；≥44周开放标签期，200/600 mg每月一次；NCT03712228）、关键3期（6个月；200 mg每月一次；NCT04656418）以及≥12个月3期开放标签扩展(OLE)研究（200 mg每月一次；NCT04739059）的数据。ISE包含来自3期研究的数据。终点包括治疗期不良事件(TEAE)、严重不良事件(SAE)、方案规定的特别关注不良事件(AESI)以及有效性。结果：截至数据截止日（2024年6月15日），garadacimab暴露中位数（ISS：任意剂量，n＝172）为2.5年（范围0.2–5.5年）。TEAE总体发生率为2.8/患者?年，garadacimab相关TEAE发生率为0.2/患者?年。未发生死亡；4例TEAE导致治疗中止。11例患者发生SAE（0例与garadacimab相关）。未报告garadacimab相关的AESI；在garadacimab 600 mg组观察到1例无关的AESI（鼻出血；轻度；已缓解）。最常见的garadacimab相关TEAE为轻中度注射部位反应。在ISE中（暴露中位数2.5年[范围0.3–3.2年]），garadacimab组（n＝164）平均（95%置信区间）每月发作率为0.2（0.1，0.2），对应于较导入期（3.5[3.2，3.9]）降低94.9%（93.1，96.7）。结论：这些综合数据代表了迄今报道的最长garadacimab暴露结果，证实了garadacimab良好的长期安全性概况（暴露≤5.5年）以及持久有效性，可提供对HAE发作的持续保护（暴露≤3.2年）。试验注册：ClinicalTrials.gov标识符NCT03712228、NCT04656418、NCT04739059。
该研究发表于《Advances in Therapy》。研究背景：遗传性血管性水肿（hereditary angioedema，HAE）是一种罕见的遗传性疾病，以反复、疼痛、不可预测且潜在危及生命的血管性水肿发作为特征，其发病机制主要涉及激肽释放酶?激肽系统（kallikrein–kinin system）失调导致缓激肽（bradykinin）过度生成。国际WAO/EAACI指南推荐采用长期预防（long-term prophylaxis，LTP）治疗以实现完全疾病控制和患者生活正常化的目标。现有LTP疗法多靶向激肽释放酶（plasma kallikrein）或缓激肽受体，而靶向活化因子XII（activated factor XII，FXIIa）作为一种上游干预策略具有吸引力的理论基础。Garadacimab是一种靶向FXIIa的单克隆抗体，已在部分地区获批用于≥12岁人群HAE发作的常规预防。由于FXIIa抑制属于新颖作用机制，且HAE需终身用药，因此评价garadacimab长期安全性和有效性十分关键。另外，HAE属罕见病，单个研究样本量有限，将多个临床研究数据汇集进行整合分析有助于提高统计稳健性、追踪跨研究的患者个体结局、增强结果一致性判断，并更好识别长期安全信号。为此，研究人员开展了HAE临床开发项目（含2期、关键3期VANGUARD研究、3期开放标签扩展[open-label extension，OLE]研究）数据的整合分析，形成综合安全性概要（integrated summary of safety，ISS）与综合有效性概要（integrated summary of efficacy，ISE），以明确最长达5.5年暴露下的安全性和有效性特征。研究结论表明，garadacimab在最长5.5年暴露中安全性良好，未见与药物相关的特别关注的不良事件（adverse events of special interest，AESI，包括异常出血、血栓栓塞、严重超敏/过敏），最常见药物相关不良事件为轻中度注射部位反应（injection-site reaction，ISR）且发生率随时间下降；在有效性方面，200 mg每月一次皮下给药在最长3.2年暴露中使平均每月HAE发作率较导入期降低约94.9%，多数患者在各6个月区间内达到无发作状态，中位至首次发作时间＞2年，具备帮助实现完全疾病控制的潜力。该整合分析的重要意义在于提供了迄今最长garadacimab暴露的真实世界类临床证据，巩固了其正向风险?获益概况，为临床长期用药决策提供依据。
为开展研究，研究人员主要采用以下关键技术方法：整合分析ISS集纳入来自2期（NCT03712228）、关键3期VANGUARD（NCT04656418）及3期OLE（NCT04739059）研究中任何剂量（75–600 mg每月一次皮下）接受过≥1次garadacimab的所有患者（n＝172）及原安慰剂组（n＝33）；ISE集则限定于关键3期和OLE研究中接受推荐剂量200 mg每月一次皮下garadacimab的患者（n＝164）及对应安慰剂组（n＝24，剔除1例＜30天者）。样本队列来源于全球多中心临床试验受试者，含C1酯酶抑制剂缺乏/功能障碍型HAE（HAE-C1INH-Type1/2）及少数正常C1INH型HAE（HAE-nC1INH）。分析为描述性，主要安全终点为治疗期不良事件（treatment-emergent adverse event，TEAE）、严重不良事件（serious adverse event，SAE）、AESI、药物相关TEAE、导致停药TEAE等，按患者?年调整率计算；有效性终点包括每月HAE发作率、较导入期降低百分比、无发作患者比例（按6个月窗口）、至首次发作时间、最长无发作持续时间；HAE发作由研究者根据电子日记信息确认；实验室参数含凝血指标（D?二聚体、INR、aPTT、PT）；采用唯一患者标识符实现跨研究个体追踪；无预设统计检验。
研究结果如下：
基线特征与暴露：ISS集中garadacimab暴露中位数为2.5年（范围0.2–5.5年），最大5.5年，83.1%患者≥2年暴露，90.1%≥1年；大多数（63.4%）此前未用过LTP；人群以女性（64.5%）、白人（82.6%）为主。ISE集中garadacimab200 mg暴露中位数为2.5年（范围0.3–3.2年），最大3.2年。由此得出整合队列暴露跨度大、长期随访比例高的结论。
安全结果：ISS中90.1%患者发生≥1次TEAE，药物相关TEAE占25.0%；按患者?年调整率TEAE为2.8/患者?年，药物相关为0.2/患者?年；无死亡；4例TEAE致停药（2例药物相关：轻度注射部位荨麻疹、中度腹部注射部位刺激[后者发现与辅料聚山梨酯80迟发超敏有关]；另2例无关：乳腺癌、情绪波动）；11例SAE均判为无关；1例AESI（600 mg组轻度鼻出血）判为无关且未再发；最常见TEAE为感染侵扰、ISR、胃肠紊乱、头痛、关节痛、背痛、咳嗽；感染发生率与安慰剂近似（0.853 vs 0.954/患者?年）且无一判为药物相关；ISR均为轻（94.9%）或中（5.1%）度，按给药次数发生率0–0.005，常见为红斑、瘙痒、疼痛，且按3个月窗口分析ISR率随时间下降；未见临床显著实验室异常、抗药物抗体相关疗效影响。结论：garadacimab长期安全性良好，无药物相关严重安全信号，ISR轻且耐受性随治疗改善。
有效性结果：ISE中garadacimab组98.2%患者发作率降低≥50%，84.8%降低≥90%（安慰剂组分别为33.3%、8.3%）；按6个月窗口，garadacimab组第1–6个月无发作比例64.0%，第31–36个月升至88.9%，第37–42个月维持86.7%；中位（IQR）至首次发作时间为2.2（0.2–NE）年（安慰剂0.0[0.0–0.1]年，即11[5–17]天）；最长无发作中位2.2（1.2–2.6）年（安慰剂0.1[0.1–0.2]年）；治疗期间平均每月发作率0.2（0.1，0.2），较导入期3.5（3.2，3.9）降低94.9%（93.1，96.7）（安慰剂2.0[1.4，2.5]，较导入期2.5降低21.6%）；需按需治疗药物（ODT）平均每月次数garadacimab为0.1（0.1，0.2），安慰剂1.8（1.2，2.4）。结论：200 mg每月一次garadacimab提供持久强效保护，多数患者长期无发作，中位至首次发作＞2年，支持完全疾病控制目标。
讨论部分总结：研究人员指出，整合分析结果与各单独研究结果一致，garadacimab在长期（中位2.5年，最长5.5年）暴露中安全性良好，无新安全信号，正向风险?获益确认；尤其FXIIa抑制未伴发异常出血（与先天性FXII缺乏无出血表型一致）及血栓栓塞事件，支持其机制安全性；ISR率低且随治疗时间下降，提示耐受性改善；有效性方面200 mg每月一次在最长3.2年暴露中维持约95%发作率降低，各6个月窗口无发作比例上升并维持＞85%，中位至首次发作＞2年，符合指南完全疾病控制目标；整合分析优势在于最长暴露报道、最大HAE garadacimab治疗群体、跨研究唯一患者标识符实现连续追踪；局限性包括分析为描述性、无预设统计检验效能、未做性别亚组正式分析（但既往1期及同类LTP提示性别无临床相关差异，药品说明书也无性别特异性剂量）；OLE仍在进行，未来数据将进一步验证。结论部分译文：这些事后整合分析进一步证实garadacimab在长达5.5年暴露中的长期安全性和有效性，与先前2期、关键3期及3期OLE单独结果一致；数据确认了安全性良好（低ISR率、无异常出血或血栓栓塞事件）以及持久持续防护HAE发作的能力，多数患者长期无发作；结果显示正向风险?获益概况，garadacimab可帮助患者实现完全疾病控制。
