寻找新的抗疟疾治疗候选药物：金(I)和银(I) N-杂环卡宾配合物的物理化学性质及体外评估

《Malaria Journal》：Searching for new candidates for antimalarial therapy: physicochemical and in vitro evaluation of gold(I) and silver(I) N-heterocyclic carbene complexes

　　

摘要

背景

目前，全球抗击疟疾的努力受到多重耐药性恶性疟原虫菌株迅速出现和传播的阻碍。这种日益增长的耐药性降低了现有治疗方法的有效性，导致每年仍有数千人因此丧生。因此，迫切需要一种新的、有效的且无毒的抗疟疾药物。在这方面，金属-NHC（N-杂环卡宾）复合物具有多种物理化学性质，这些性质可能增强其生物活性，并有助于开发出新的抗疟疾药物。本研究考察了两种金属-NHC复合物及其NHC前体在两种疟原虫菌株（3D7和FCR-3）中的生物活性，以及这些化合物对特定目标的作用。

方法

所有金属-NHC复合物的合成均在氮气氛围下使用Schlenk技术完成。我们研究了这两种金属-NHC复合物及其NHC前体在两种疟原虫菌株（3D7和FCR-3）中的生物活性及其选择性指数。此外，还评估了这些金属化合物与特定目标之间的相互作用。这些目标包括活性氧（ROS）、白蛋白（BSA）、Fe(III) PPIX和β-血红蛋白。评估还包括了脂溶性和ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）特性，这些特性通过多种物理和光谱方法进行测定。

结果

NHC前体（L）和两种金属-NHC复合物（1和2）在恶性疟原虫氯喹敏感株和耐药株中的IC₅₀值相似。它们的选择性指数高于氯喹，并且不会导致红细胞溶血。此外，这些化合物对恶性疟原虫红细胞周期的进展具有剂量依赖性效应，在高浓度下会在FCR-3菌株中积累环状和滋养体形式。这些化合物可能会改变寄生虫细胞质中酸性细胞器的pH值，如消化液泡和辅助液泡。L、1和2化合物能够生成活性氧（ROS）。

结论

本文的初步研究表明，两种金属-NHC复合物1和2可以与目标物质发生相互作用，例如抑制β-血红蛋白的产生和生成活性氧（ROS）。它们的脂溶性和物理化学特性与其抗疟活性相关。这两种复合物均表现出中等活性，表明具有进一步研究的潜力。一个合理的解释是这种行为源于配体和金属中心的性质。因此，这些初步发现为进一步探索新的抗疟疾化合物提供了基础。

背景

目前，全球抗击疟疾的努力受到多重耐药性恶性疟原虫菌株迅速出现和传播的阻碍。这种日益增长的耐药性降低了现有治疗方法的有效性，导致每年仍有数千人因此丧生。因此，迫切需要一种新的、有效的且无毒的抗疟疾药物。在这方面，金属-NHC（N-杂环卡宾）复合物具有多种物理化学性质，这些性质可能增强其生物活性，并有助于开发出新的抗疟疾药物。在这方面，本研究考察了两种金属-NHC复合物及其NHC前体在两种疟原虫菌株（3D7和FCR-3）中的生物活性，以及这些化合物对特定目标的作用。

方法

所有金属-NHC复合物的合成均在氮气氛围下使用Schlenk技术完成。我们研究了这两种金属-NHC复合物及其NHC前体在两种疟原虫菌株（3D7和FCR-3）中的生物活性及其选择性指数。此外，还评估了这些金属化合物与特定目标之间的相互作用。这些目标包括活性氧（ROS）、白蛋白（BSA）、Fe(III) PPIX和β-血红蛋白。评估还包括了脂溶性和ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）特性，这些特性通过多种物理和光谱方法进行测定。

结果

NHC前体（L）和两种金属-NHC复合物（1和2）在恶性疟原虫氯喹敏感株和耐药株中的IC₅₀值相似。它们的选择性指数高于氯喹，并且不会导致红细胞溶血。此外，这些化合物对恶性疟原虫红细胞周期的进展具有剂量依赖性效应，在高浓度下会在FCR-3菌株中积累环状和滋养体形式。这些化合物可能会改变寄生虫细胞质中酸性细胞器的pH值，如消化液泡和辅助液泡。L、1和2化合物能够生成活性氧（ROS）。

结论

本文的初步研究表明，两种金属-NHC复合物1和2可以与目标物质发生相互作用，例如抑制β-血红蛋白的产生和生成活性氧（ROS）。它们的脂溶性和物理化学特性与其抗疟活性相关。这两种复合物均表现出中等活性，表明具有进一步研究的潜力。一个合理的解释是这种行为源于配体和金属中心的性质。因此，这些初步发现为进一步探索新的抗疟疾化合物提供了基础。