真实世界中Eptinezumab治疗偏头痛48周的反应及超反应：前瞻性多中心EMBRACE III研究

《Neurology and Therapy》：Real-World Response and Super-Response to Eptinezumab over 48 Weeks in Migraine: The Prospective Multicenter EMBRACE III Study

　　

摘要 引言：关于Eptinezumab长期（>24周）真实世界有效性的证据有限。研究人员评估了高频发作性偏头痛（HFEM）或慢性偏头痛（CM）患者48周内月度偏头痛/头痛天数（MMD/MHD）减少≥50%和≥75%的反应率。 方法：EMBRACE III（NCT05570149）是一项前瞻性、多中心、观察性研究。成人HFEM或CM患者，且曾经历≥3种预防性治疗失败，接受Eptinezumab 100 mg静脉输注每12周一次，在第12周后对反应不足者可选择性升至300 mg。共同主要终点是第45–48周相比基线MMD（HFEM）/MHD（CM）减少≥50%和≥75%。次要终点包括MMD/MHD、月度镇痛药使用（MAI）、疼痛强度（数字评价量表[NRS]）、偏头痛相关失能及影响（HIT-6、MIDAS、MIBS-4）、患者总体印象变化（PGI-C）及100%反应率的变化。探索性分析评估剂量升阶、既往抗CGRP单克隆抗体（CGRP mAbs）治疗失败、无不良事件应答者、残余发作NRS降低≥30%，以及临床复杂亚组。 结果：在261例安全性人群患者中，124例完成≥48周Eptinezumab治疗。第48周时，≥50%、≥75%和100%反应率分别为82.3%、51.6%和9.7%。所有次要终点均显著改善（p<0.001），较基线显著降低：MMD/MHD ?15.5；MAI ?14.9；NRS ?3.3；HIT-6 ?20.6；MIDAS ?74；MIBS-4 ?4.3。94.8%患者报告PGI-C改善。69.4%患者进行了剂量升阶。接受≥3次300 mg Eptinezumab给药的患者结局与100 mg应答者相当。在既往抗CGRP mAb治疗失败患者（51.6%）中，≥50%和100%应答者与mAb初治患者相似，而≥75%反应率较低（37.5%；p=0.002）。无不良事件患者中≥50%、≥75%和100%反应率分别为81.2%、50.4%和8.5%；精神障碍合并症者分别为85.7%、51.4%和8.6%；合并药物过度使用的CM患者分别为87.8%、54.9%和7.3%；同时具备CM、药物过度使用及精神障碍者分别为89.2%、50.0%和7.1%。 结论：Eptinezumab在难治疗人群中显示出持续的48周有效性，并拥有较高的≥75%和100%反应率。在既往抗CGRP mAb失败患者经300 mg升阶后，以及临床复杂亚组中，有效性依然保持。许多患者在残余偏头痛发作中实现了NRS降低≥30%。 试验注册：ClinicalTrials.gov: NCT05570149。

论文解读：Eptinezumab真实世界48周疗效与超反应——EMBRACE III研究

一、研究背景与意义

长期以来，偏头痛预防性治疗依赖非特异性药物，疗效中等且耐受性有限，导致高停药率。靶向降钙素基因相关肽（CGRP）通路的单克隆抗体（mAbs）及吉泮类（gepants）改变了预防范式，其中Eptinezumab（一种静脉给药的抗CGRP单抗）因快速起效及在发作期应用的潜力受到关注。尽管12周随机对照试验（RCT）及24周真实世界研究（EMBRACE、EMBRACE II）证实其短期有效性，但超过24周的长期真实世界证据，尤其在多线治疗失败、临床复杂的难治性人群中仍有限。国际头痛学会近期倡导追求更高治疗目标（超反应≥75%减少、疾病自由），因此研究人员开展EMBRACE III研究，在前瞻性多中心真实环境中评估Eptinezumab 48周持续有效性及超反应，并探索剂量升阶、既往CGRP mAb失败及复杂合并症亚组的疗效。该论文发表于《Neurology and Therapy》。

二、主要关键技术方法概括

研究人员开展一项名为EMBRACE III（NCT05570149）的前瞻性、多中心、观察性真实世界研究，在17个意大利头痛中心纳入符合报销标准的高频发作性偏头痛（HFEM：8–14天/月）或慢性偏头痛（CM：≥15天/月）成人患者，要求≥3种既往预防性治疗失败。起始Eptinezumab 100 mg静脉输注每12周，第12周后可根据反应升阶至300 mg。主要终点为第45–48周相比基线月度偏头痛天数（MMD，HFEM）或月度头痛天数（MHD，CM）减少≥50%和≥75%；次要终点含MMD/MHD、镇痛药使用（MAI）、疼痛强度（NRS）、失能影响（HIT-6、MIDAS、MIBS-4）、患者总体变化（PGI-C）、100%反应及安全性（Hartwig分级）。探索性分析涵盖剂量升阶模式、既往CGRP mAb失败、无不良事件应答者、残余发作NRS降≥30%及复杂亚组（精神合并症、药物过度使用）。统计分析采用重复测量Friedman检验、McNemar/Bonferroni校正及敏感性分析评估完成偏倚，以p≤0.05为显著。

三、研究结果

患者 disposition与基线

截至2025年9月，安全性人群261例，124例完成≥48周（≥4剂）进入疗效分析（女/男94/30；均值48.8岁；HFEM 21例，CM 103例）。完成者中51.6%既往CGRP mAb失败，升阶至300 mg者占69.4%（1次18.6%、2次27.4%、3次23.4%），升阶者基线负担更重（更高MHD、NRS、MAI、更多治疗失败）。敏感性分析提示非完成者早期反应不优于完成者，衰减偏倚有限。

Co-primary Endpoints（共同主要终点）

第48周整体≥50%和≥75%反应率为82.3%和51.6%；CM亚组分别为85.4%和53.3%，HFEM为66.7%和33.3%。反应率随时间逐步提升：≥50%从第12周41.9%升至48周82.3%（p<0.001）；≥75%从12.9%升至51.6%（p<0.001）；100%反应从0.8%升至9.7%（p=0.002），提示持续累积获益。

Secondary Endpoints（次要终点）

第48周较基线显著改善（均p<0.001）：MMD/MHD ?15.5天，MAI ?14.9次，NRS ?3.3分，HIT-6 ?20.6分，MIDAS ?74分，MIBS-4 ?4.3分。94.8%患者PGI-C报告改善（非常改善76.9%，显著改善17.9%）。安全性人群不良事件率6.5%（17/261），多轻中度（Ⅰ级82.3%），因不良事件停药1.2%（恶心、鼻干、红斑各1例）。

Exploratory Endpoints（探索性终点）

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  剂量升阶：接受3次300 mg者≥50%、≥75%、100%反应为82.8%、58.6%、6.9%，与持续100 mg组无差异；接受2次300 mg者反应略低（73.5%、38.2%、8.8%，p=0.005 vs 100 mg稳定组）；1次300 mg组为86.9%、30.4%、0%，无显著差异。
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  既往CGRP mAb失败：≥50%（76.6%）和100%（14.0%）反应与初治者无差异，但≥75%反应显著更低（37.5% vs 66.7%，p=0.002）。
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  无不良事件应答者：≥50%、≥75%、100%为81.2%、50.4%、8.5%，与总人群接近。
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  残余发作疼痛减轻：≥50%应答者中34.7%伴NRS降≥30%，≥75%应答者中14.5%。
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  复杂亚组：精神合并症者反应85.7%、51.4%、8.6%；CM+药物过度使用87.8%、54.9%、7.3%；三重复杂（CM+药物过度使用+精神合并症）89.2%、50.0%、7.1%，均保持高水平。

四、讨论总结与结论翻译

讨论指出，EMBRACE III在真实世界难治疗人群中证实Eptinezumab疗效持续48周，>80%达常规反应，>50%达超反应，~10%近疾病自由，且全面改善频率、急性药使用、疼痛强度及失能。随时间递增的获益可能来自剂量升阶（69.4%患者）及超迟发反应（ultra-late response）。既往CGRP mAb失败不影响≥50%/100%应答，但≥75%超反应略低，提示皮下转静脉切换有益，且≥75%阈值更能区分亚组差异。安全性良好（6.5%轻中度不良事件，1.2%停药），多数应答者无不良事件，约三分之一超反应者残余发作疼痛也减轻≥30%。精神合并症、药物过度使用等复杂亚组仍保持>85%的≥50%反应，呼应真实世界往往比RCT更易显现高复杂人群应答的现象。

局限性包括完成者分析、剂量升阶非随机、可能的治疗联盟与安慰剂效应、人群限定≥3次失败及高频/慢性偏头痛，外推需谨慎。

研究结论部分翻译：

综上，EMBRACE III研究表明，Eptinezumab在HFEM和CM患者中48周内提供持续有效性和良好耐受性。相当比例患者达到反应、超反应及完全反应，包括既往CGRP mAb失败、精神合并症及药物过度使用者。第12周后升阶至300 mg常被需要，且与后续更高反应相关；临床实践中对应答不足或满意度低者可考虑升阶。此外，少部分应答者、超反应者及完全反应者报告不良事件，强调该治疗在有效子集内可实现临床效益与耐受性的良好平衡——这是临床医生和患者高度期望的结局。