综述：靶向慢性疼痛中脊髓背角敏化：机制与转化策略

《Neuroscience Bulletin》：Targeting Spinal Dorsal Horn Sensitisation in Chronic Pain: Mechanisms and Translational Strategies

　　

慢性疼痛是一种多维度且高度致残的疾病，源于神经系统内多种功能性与结构性损伤。尽管其病因学（aetiology）具有异质性，不同慢性疼痛状态却汇聚于共同的病理生理机制：外周敏化与中枢敏化。这些功能障碍反映了外周伤害感受通路与中枢伤害感受通路内长期的功能性和结构性可塑性，从而导致信号传递放大及疼痛慢性化。历史上，研究与药物开发主要优先考虑外周靶点以抑制伤害感受输入，却往往忽视了中枢敏化这一治疗抵抗性疼痛的核心机制。背角（DH）环路的敏化是网络高兴奋性的基础，其与兴奋-抑制平衡（E/I balance）破坏、突触增强以及环路重组相关。本文综述了近年来关于慢性疼痛基础上突触、细胞及背角（DH）网络层级适应性改变的研究进展。研究人员进一步讨论了新兴的机制导向型策略，即通过靶向细胞类型特异性的适应不良可塑性，而非全局性抑制神经活动，以恢复环路平衡。此类靶向方法有望提高下一代慢性疼痛治疗的特异性、疗效与安全性。

Introduction

文章首先指出，慢性疼痛已构成全球性公共卫生问题，不仅患病率高、经济负担沉重，而且显著降低生活质量，并常与抑郁、焦虑、睡眠障碍、疲劳、认知受损等共病并存。尽管慢性疼痛已被视为一种独立疾病，但临床处理仍主要停留于症状控制层面，针对基础病理机制的治疗手段仍然有限。作者强调，慢性疼痛虽然病因复杂，但普遍存在外周敏化与中枢敏化两类共同机制，它们本质上反映了外周神经系统（PNS）与中枢神经系统（CNS）中的适应不良性神经可塑性，导致伤害性感觉信号持续放大与疼痛维持。相较于既往集中于外周靶点的研究路径，脊髓背角（DH）由于在整合外周感觉输入、塑造上行伤害性感受传递方面处于关键节点，因此成为极具潜力的中枢干预部位。作者据此界定本文范围：聚焦慢性疼痛中背角（DH）内在微环路的神经元类型特异性敏化机制及其转化治疗前景。

The Concept of DH Sensitisation and Its Cell-Type-Specificity

本节围绕背角（DH）敏化的概念与细胞类型特异性展开。作者指出，中枢敏化通常被理解为一种活动依赖性的神经元可塑性，其特征是膜兴奋性升高、突触效能增强以及抑制减弱，从而增强伤害性感受通路中神经元及神经环路的功能。对于背角（DH）敏化究竟主要来源于单个神经元内在高兴奋性，还是来源于网络层面的突触连接与环路动力学重组，现阶段仍存在争议。文中总结了不同模型中的证据：部分炎症性疼痛、神经病理性疼痛模型中，背角神经元被动或主动膜特性改变并不显著；而脊髓损伤、慢性缩窄性损伤（CCI）等条件下则可观察到与离子通道重塑相关的兴奋性增加，例如电压门控钠通道 Nav1.3、漏钠通道（NALCN）、L 型与 N 型钙通道等改变。作者同时强调，这种内在兴奋性变化并不一致，且常具有神经元亚型依赖性，甚至部分抑制性中间神经元会表现为兴奋性下降或膜超极化。因此，内在膜特性改变可能并非背角（DH）敏化的主导机制。

相较之下，谷氨酸能突触兴奋增强被认为是更稳定、可重复且跨模型一致的现象。作者提出，背角（DH）敏化更可能体现为神经元类型特异性的“突触权重重分配”，即在单神经元及局部环路层面共同打破兴奋/抑制（E/I）平衡。此外，活化的小胶质细胞与星形胶质细胞释放促炎细胞因子和神经营养因子，可进一步调节突触传递与神经元兴奋性；而增强的神经元活动又能反向促进胶质活化，形成维持性病理正反馈回路。因此，本文认为慢性疼痛在一定程度上也可被视为一种胶质病（gliopathy）。基于此，治疗思路可集中于降低神经炎症或恢复背角（DH）环路内的兴奋-抑制平衡，而后者有赖于对特定神经元群体的精确操作。

Synaptic Mechanisms of DH Sensitisation

本节系统概述背角（DH）敏化的突触机制，指出慢性疼痛可在突触前、突触后及结构水平引起广泛重塑，最终导致网络持续性高兴奋。

Morphological Changes

作者首先总结了背角（DH）形态学重塑证据。炎症发生后短时间内，浅层背角（lamina I–II）即出现树突快速重构和棘样突起形成，并伴随自发性兴奋性突触后电流（sEPSCs）频率与幅度增加。炎症状态下，背角神经元树突棘密度上升，而抑制树突棘形成可显著减轻炎症性痛觉敏感。神经病理性疼痛状态下，深层背角（lamina IV–V）神经元，尤其是广动力范围神经元（WDR），也表现出树突棘增殖和棘头扩大。与此同时，抑制性突触也可发生退变，例如 lamina I–II 中 GAD65 免疫反应性突触小体密度下降。整体而言，慢性疼痛诱导背角（DH）发生双向结构重塑：兴奋性连接增强、抑制性连接削弱，共同推动兴奋/抑制（E/I）平衡向高兴奋侧偏移。

Changed Vesicular Neurotransmitter Release

在突触前层面，慢性疼痛通过增加谷氨酸释放及囊泡谷氨酸含量来增强背角（DH）兴奋性驱动。文中指出，VGluT2 可能是决定量子释放大小的重要分子，其在组织损伤后表达上调，并与神经病理性及炎症性痛觉敏感有关。与此同时，初级伤害感受器内在兴奋性升高也会增加谷氨酸释放概率。多种模型表明，背根神经节（DRG）伤害感受神经元中 T 型电压门控钙通道（VGCCs）上调，可降低爆发放电阈值并诱导异常放电，从而促进背角（DH）内初级传入末梢的自发性和诱发性谷氨酸释放。T 型通道阻断或沉默可显著减轻神经病理性疼痛，提示其对突触前高敏化具有关键意义。

Glutamate Clearance and Postsynaptic Receptor Changes

作者进一步指出，细胞外谷氨酸清除受损也是中枢敏化的重要组成部分。正常情况下，胶质谷氨酸转运体（GLTs）通过快速摄取和循环维持低细胞外谷氨酸水平；而炎症和神经损伤可通过转运体内吞、表达下调等机制削弱这一清除能力。结果是谷氨酸外溢（spillover）增加，进而激活突触周围或突触外的 NMDA 受体（NMDAR）和 AMPA 受体（AMPAR）。持续性疼痛还能促进含 GluA1 的 Ca²⁺ 可通透性 AMPAR 插入伤害感受器与背角神经元之间的突触，增强去极化、Ca²⁺ 内流和兴奋性传递。由此可见，慢性疼痛通过增加谷氨酸囊泡装载与释放概率、削弱胶质摄取、扩大突触外受体募集以及改变受体亚基构成等多重环节，系统性破坏谷氨酸稳态并维持背角（DH）高兴奋状态。

Imbalanced Synaptic E/I in DH Sensitisation

Pain-Induced Synaptic Excitation of DH Neuron Types

该部分强调，背角（DH）内谷氨酸能传递增强具有明确的神经元类型特异性。广动力范围神经元（WDR）在脊髓损伤及炎症/神经病理性疼痛模型中均可出现敏化和自发放电增加。lamina II 内，不同放电模式的神经元对外周炎症反应不同：适应性放电的兴奋性神经元自发和微小兴奋性突触后电流增加，而强直放电的抑制性中间神经元则表现为兴奋性输入下降。神经病理性疼痛中也存在类似模式，兴奋性神经元接受更多谷氨酸能输入，而抑制性神经元的兴奋性驱动减弱。作者据此认为，背角（DH）内兴奋性神经元得到强化的谷氨酸能输入，而抑制性神经元却失去有效募集，这种不对称重塑是 E/I 失衡和慢性疼痛维持的核心环节。

Reduced Synaptic Inhibition—GABAergic Changes

关于 GABA 能抑制减弱，作者指出，当前证据更支持“功能性去抑制”而非广泛抑制性神经元死亡。尽管某些模型中抑制性神经元去除可引发痛样行为，但大多数神经病理性疼痛模型并未一致观察到 GABA 能或甘氨酸能神经元的大量缺失。相反，更重要的变化在于抑制性神经元接受的兴奋性驱动减弱、初级传入释放概率下降，以及活动依赖性的逆行信号抑制 GABA 与甘氨酸释放。此外，抑制缺失还可通过促进蛋白激酶 A（PKA）依赖性的 NMDAR 磷酸化和膜聚集，进一步增强浅层背角微环路中的 A 纤维介导兴奋。该节说明，GABA 能去抑制发生于突触前、突触后和环路多个层面，是机械性异常痛、痛觉过敏和自发痛的重要基础。

Reduced Glycinergic Tone in DH Circuits

作者指出，甘氨酸能抑制下降也是背角（DH）去抑制的关键组成。lamina I 中甘氨酸通常是主要抑制性递质，而痛觉状态下 GlyR 介导的微小抑制性突触后电流减少。前列腺素 E₂ 可通过蛋白激酶 A（PKA）介导 α3 亚基 GlyR 磷酸化，降低甘氨酸能抑制效能。更深层背角中，神经损伤可削弱对 PKCγ 阳性神经元的前馈性甘氨酸能抑制，使低阈值 Aβ 纤维输入得以异常募集伤害性感受通路，构成机械性异常痛的重要回路基础。值得注意的是，这种改变同样具有细胞类型特异性：兴奋性神经元的甘氨酸能输入减少，而抑制性神经元反而可能出现甘氨酸能传递增强，从而进一步加剧网络层面的 E/I 失衡。

Dysregulated Chloride Gradient and KCC2 Downregulation

本节讨论氯离子梯度紊乱在去抑制中的决定性作用。GABA_A 受体与甘氨酸受体（GlyR）的抑制效应依赖于较低的细胞内 Cl^? 浓度，而这一状态主要由 K⁺-Cl^? 共转运体 2（KCC2）维持。多种疼痛模型中，背角（DH）KCC2 表达或功能下调，导致细胞内 Cl^? 升高，使氯离子反转电位向去极化方向移动，结果是 GABA 能或甘氨酸能反应减弱，严重时甚至转化为去极化性反应。小胶质细胞释放的脑源性神经营养因子（BDNF）通过 TrkB 受体下调 KCC2，是这一机制的重要上游通路。作者强调，恢复 KCC2 功能不仅能够增强抑制，而且有望在不广泛压制兴奋性传递的情况下实现网络增益正常化。

Neuron-Type-Specific Strategies for Developing Mechanism-Based, Side-Effect-Free Therapies

Nociceptive DH Neuron Classes Altered in Pain States

文章随后转向转化治疗策略。作者首先梳理了背角（DH）神经元分型研究进展，指出单细胞 RNA 测序已揭示小鼠背角中至少存在 15 类兴奋性和 15 类抑制性神经元亚型，且这种组织结构在灵长类与人类中具有跨物种保守性。文中重点介绍了与疼痛处理相关的关键群体，包括 somatostatin 阳性（SOM）兴奋性神经元、dynorphin 阳性（Dyn）抑制性神经元、calretinin 阳性（CR）神经元、PKCγ 阳性中间神经元、parvalbumin 阳性（PV）神经元、RET 阳性神经元、VGLUT3 神经元以及 NK1R 阳性投射神经元。不同神经元群在炎症性或神经病理性异常痛中的参与存在模式差异，这为建立基于细胞类型的精准干预框架提供了基础。

AMPAR-Targeting Approaches

针对 AMPAR 的策略被视为极具前景。作者指出，系统性 AMPAR 拮抗虽然在动物模型中具有明确镇痛作用，但因缺乏细胞类型与环路特异性，常伴运动障碍、眩晕、共济失调等不良反应。因此，更合理的方向是仅在特定背角（DH）神经元群内调控 AMPAR 的亚基组成、转运与稳定性。例如，干预 α2δ1、PKC、CaMKII、PICK1、AKAP150 及 TARP 家族等分子，可减少 Ca²⁺ 可通透性 AMPAR 的异常积聚；在兴奋性神经元中下调 GluA1、GluA3 或 GluA4，可能抑制异常兴奋传递，而在抑制性神经元中增强 GluA2 表达则有助于恢复其募集能力。作者还提出利用 GRIA1-4 的功能获得性（GoF）或功能缺失性（LoF）突变体进行“设计型通道病”式干预，以细胞类型特异性方式重建 E/I 平衡。

Targeting Inhibitory Tone / Chemogenetic Modulation of DH Sensitisation / Optogenetic Modulation of DH Circuits

除增强兴奋性传递选择性调节外，恢复抑制性张力同样关键。文中提出，可通过引入 GABA 受体（GABAR）或甘氨酸受体（GlyR）亚基突变体、恢复 KCC2 表达等方式，提升抑制性传递效能。化学遗传学方面，设计受体专一性药物激活系统（DREADDs）能够实现对特定神经元群的可逆调控：在兴奋性背角神经元中表达抑制型 DREADD，可压低病理性放电；在抑制性神经元中表达兴奋型 DREADD，则可增强抑制性门控。光遗传学策略则可借助 Channelrhodopsin 2、Halorhodopsin、Archaerhodopsin 或 opto-MOR 等工具，对特定背角微环路进行毫秒级精确调控。作者认为，尤其是对浅层 lamina I 投射神经元的抑制，可能成为多种病因慢性疼痛的共通治疗入口。

Gene Transfer in Pain Management: Challenges and Future Directions

最后，作者讨论基因递送在疼痛管理中的应用前景与障碍。腺相关病毒（AAV）介导的基因转移、寡核苷酸调控及化学遗传工具已显示出较强潜力，但当前主要受限于安全性、免疫反应、空间扩散和细胞类型特异性不足。已有研究尝试通过上调 GAD65、提高内源性 NMDAR 拮抗剂合成、下调 PICK1 或抑制 Nav1.7（SCN9A）等方式缓解疼痛。作者特别强调，未来需要依赖细胞类型特异性启动子/增强子、可诱导或自限性表达系统，以及更精确的递送方式来实现真正的脊髓背角定点调控。与鞘内给药相比，软脊膜下递送（subpial delivery）在限制头侧扩散、实现节段性与同侧背角表达方面更具优势，但技术复杂度较高。总体而言，只有在载体设计、空间定向递送和表达调控三方面同步进步，背角（DH）敏化的机制研究才可能真正转化为临床可用的精准镇痛策略。

Concluding Remarks

结语部分指出，慢性疼痛的本质日益被理解为脊髓背角（DH）内适应不良性神经可塑性，其核心是兴奋/抑制（E/I）平衡破坏。与传统主要调节外周输入或广泛中枢通路的药物不同，下一代治疗将更强调在特定背角神经元群内精准操控 AMPAR、GABA_A 受体、GlyR 与 KCC2 等关键分子，以恢复环路层面的正常感觉处理。尽管临床转化仍面临神经元类型识别、表达可控性、长期安全性、生物标志物缺乏及人体内难以直接验证环路调控效果等挑战，但作者认为，随着分子工程、成像、生物标志物开发和临床试验设计的协同推进，基于机制且具有细胞类型特异性的治疗有望推动慢性疼痛管理从“症状压制”走向“环路修复”。