综述：腺苷A2A受体信号在神经炎症、胶质调控及慢性疼痛相关机制中的作用

《Purinergic Signalling》：Adenosine A2A receptor signaling in neuroinflammation, glial modulation, and mechanisms associated with chronic pain

　　

慢性疼痛正被日益认为是超越外周伤害性传入的复杂多维疾病，涉及持续性神经炎症、胶质功能障碍、异常突触可塑性以及情感?动机回路紊乱等适应性不良的中枢机制。腺苷（adenosine）作为一种内源性嘌呤核苷，通过激活四种G蛋白偶联受体——A1、A2A、A2B和A3（ADORA1、ADORA2A、ADORA2B、ADORA3）——在中枢神经系统稳态中发挥关键作用。其中，腺苷A2A受体（A2AR）已成为神经免疫信号、星形胶质细胞?神经元通讯、突触兴奋性以及行为的重要调节因子。尽管腺苷能信号在疼痛和神经系统疾病的研究中已被广泛探索，但A2AR对疼痛相关机制的具体贡献往往被间接探讨，多数研究聚焦于上游神经生物学过程而非直接的伤害性感受本身。本叙述性综述整合了来自计算机模拟（in silico）、体外、离体、体内以及人类研究的近期实验、转化与观察证据，探讨A2AR依赖性信号如何可能影响疼痛调控相关机制。文献依据概念与机制标准被组织为四个主题轴：（i）神经炎症与中枢敏化；（ii）星形胶质细胞调控与突触调节；（iii）伴疼痛相关成分的神经系统疾病；（iv）与疼痛体验相关的情感与情绪过程。在上述所有领域中，汇聚性证据表明A2AR信号参与胶质活化、炎症信号、突触可塑性与情感调控之间的相互作用。这些发现共同为理解A2AR相关机制如何参与慢性疼痛发生与持续的过程提供了框架，即便在并非专门评估伤害性感受的实验背景下亦然。这一整合视角支持将A2AR作为慢性疼痛及相关神经炎症疾病的潜在治疗靶点进行深入研究。

A_2A受体信号在疼痛生物学相关的神经炎症与胶质机制中的作用

实验研究在多种细胞与动物模型中表明，在炎症、代谢或神经退行性应激条件下，A_2AR信号参与神经炎症与胶质反应的调控。活化的小胶质细胞会上调A_2AR表达，受体刺激可依据细胞环境促进炎症介质释放。在缺氧与低糖环境下的BV2小胶质细胞中，药理学激活A_2AR可上调胱抑素F（cystatin F, CF）的表达，并增加IL?1β、IL?6、TNF?α等促炎细胞因子产生，该过程涉及PKA/CREB、PKC/CREB以及ERK1/2依赖性信号通路，沉默CF可减弱这种细胞因子诱导效应，提示存在A_2AR–CF信号轴调控小胶质细胞炎症输出。新生大鼠小胶质细胞实验中，A_2AR激活可部分提高促炎介质表达，而其拮抗则减少炎症条件下的细胞因子生成，进一步证实A_2AR参与小胶质细胞炎症极化调控。IL?1β、TNF?α和IL?6等小胶质来源细胞因子被广泛认为是中枢敏化与慢性疼痛病理生理的核心介质，它们增强兴奋性神经传递、破坏抑制性信号并促进背角神经元高兴奋性，从而放大慢性疼痛状态下的伤害性处理。因此，A_2AR信号调控小胶质细胞因子产生的能力提示其可能参与疼痛敏化相关的神经免疫机制，尽管上述模型未直接评估伤害性结局。

除小胶质细胞外，A_2AR信号还参与病理状态下星形胶质细胞稳态与胶质功能异常的调控。A_2AR激活可通过cAMP/PKA依赖性信号抑制星形胶质细胞谷氨酸摄取，下调GLT?1和GLAST转运体，促使细胞外谷氨酸积累与兴奋性失衡，该效应可能涉及A_2AR与Na⁺/K⁺?ATP酶α2的直接相互作用，损害谷氨酸转运所需的离子梯度。此外，A_2AR信号影响星形胶质细胞间通讯，在阿尔茨海默病APP/PS1小鼠模型中，A_2AR活性调节星形胶质细胞连接蛋白43（connexin 43, Cx43）半通道动力学，并参与星形胶质细胞形态与信号改变；药理学或遗传学抑制A_2AR可阻止Aβ诱导的Cx43半通道活动失调。A_2AR?Cx43相互作用还可增强星形胶质细胞ATP释放，形成正向嘌呤能信号环路，进一步放大胶质活化。星形胶质细胞功能障碍被认为是慢性疼痛病理生理的核心环节，反应性星形胶质细胞促进持续性神经炎症、调节兴奋性与抑制性神经传递，并释放细胞因子与胶质递质，从而促进疼痛处理回路中的中枢敏化与适应性不良突触可塑性。因此，A_2AR信号对星形胶质细胞谷氨酸稳态、ATP释放及胶质反应性的影响，提示其可能是腺苷能信号参与疼痛相关神经可塑与神经炎症状态的重要机制。

炎症驱动下的腺苷能信号与功能可塑性密切相关。在组织损伤、缺氧或免疫激活条件下，应激的神经与胶质细胞向胞外释放ATP，经CD39、CD73等胞外核苷酸酶逐步转化为腺苷；同时炎症状态可降低腺苷重摄取并改变腺苷代谢，导致胞外腺苷持续累积与受体过度激活，形成以腺苷能张力升高为特征的炎症微环境。升高的胞外腺苷与适应性神经可塑性功能受损相关，在脂多糖（LPS）诱导的轻度全身炎症模型中，颈髓胞外腺苷浓度显著上升，并与膈神经长时程易化（phrenic long?term facilitation, pLTF）受损相关；脊髓A_2AR阻断可恢复炎症条件下的pLTF，提示过度A_2AR激活参与炎症诱导的神经可塑性抑制。类似地，在海马炎症模型中，A_2AR拮抗可减轻LPS诱导的神经炎症并挽救长时程增强缺陷，进一步表明A_2AR信号参与炎症介导的突触可塑性紊乱。慢性代谢炎症状态亦可激活此通路，糖尿病大鼠模型中下丘脑A_2AR表达升高，伴随TNF?α、氧化应激标志物增加及自主神经功能障碍，支持A_2AR信号在持续性代谢应激下参与神经炎症反应。神经炎症可改变兴奋性与抑制性回路平衡、促进适应性不良突触重塑并在疼痛处理通路中诱发中枢敏化，因此炎症诱导的腺苷累积、A_2AR激活与神经可塑性受损之间的关系提示该信号轴可能参与疼痛相关的适应性不良可塑性，尽管上述研究未直接评估伤害性结局。

药理学与遗传学手段调控A_2AR依赖性通路可在多种实验模型中显著改变神经炎症与神经功能结局。A_2AR阻断一致表现为抑制小胶质细胞活化、减少促炎细胞因子释放并减轻多种神经炎症背景下的神经元功能障碍；选择性A_2AR拮抗剂可抑制胶质与神经元损伤模型中的炎症信号及氧化与神经毒性损伤。在BV2小胶质细胞中敲低CF可减少A_2AR介导的细胞因子产生，进一步支持下游A_2AR信号网络在炎症应答调控中的作用。A_2AR抑制后功能改善也在炎症相关可塑性损伤模型中得到验证，LPS处理动物中鞘内注射A_2AR拮抗剂MSX?3可恢复被炎症削弱的膈神经长时程易化，提示A_2AR阻断可逆转炎症相关的适应性神经可塑性缺陷。创伤性脑损伤、视网膜损伤及帕金森病样神经炎症模型中亦观察到类似保护作用，A_2AR拮抗降低炎症负荷并改善功能结局。部分研究更直接关联A_2AR拮抗与疼痛相关结局，在前临床疼痛模型中，选择性A_2AR拮抗剂表现出抗伤害感受效应，包括逆转炎症性疼痛模型中的机械性异常痛、减轻谷氨酸诱导的伤害性行为以及降低福尔马林诱导的疼痛反应；A_2AR基因敲除小鼠则呈现痛觉减退表型及脊髓NMDA受体结合下降，提示A_2AR信号可能通过炎症与兴奋性神经传递双重途径调控伤害性处理。

星形胶质细胞A_2AR在突触调控与胶质?神经元通讯中的作用

A_2AR是星形胶质细胞?神经元通讯的精细调节因子，主要定位于突触周星形胶质细胞膜区，调控胞内Ca²⁺反应幅度与持续时间以及胶质递质释放，在不依赖嘌呤受体表达变化的情况下，通过cAMP/PKA依赖性机制塑造星形胶质细胞信号的强度与时间特征。A_2AR还协调星形胶质细胞对P2X7与P2Y1受体信号的整合，从而组织对胞外“危险”信号的应答，间接调节突触活动与网络结构。除调控嘌呤能反应性外，A_2AR信号参与星形胶质细胞对谷氨酸稳态的控制，其激活可通过调节谷氨酸转运系统与离子调控机制削弱星形胶质细胞谷氨酸摄取。A_2AR还与多巴胺系统发生受体?受体相互作用，参与胶质?神经元通讯的情境依赖性调控；在纹状体中，A_2AR与多巴胺D₂受体（D₂R）共表达于星形胶质细胞突起并形成天然异聚体，A_2AR激活可拮抗D₂R对星形胶质细胞谷氨酸释放的抑制作用，从而依据状态调节胶质传递与兴奋性驱动。在衰老与神经退行性疾病条件下，此类精细调控的破坏会导致突触稳态失败与胶质?神经元协调受损。A_2AR与催产素能通路等其他神经调制系统的功能性相互作用提示其在星形胶质细胞网络中参与更广泛的神经化学信号整合。上述发现表明星形胶质细胞A_2AR参与胶质传递、突触稳态以及对神经网络功能的星形胶质细胞调节，虽然纳入研究未直接评估疼痛相关结局，但这些星形胶质细胞调控机制的紊乱可能影响网络兴奋性与慢性疼痛等疾病中的适应性不良可塑性。

A_2A受体在伴疼痛成分的神经系统疾病中的作用

A_2AR在神经退行性与神经系统疾病中的作用凸显其在神经免疫重塑中的参与，尤其是在慢性疼痛常作为临床特征的病症中。在病理状态下，A_2AR信号失调可促进适应性不良的可塑性与持续性神经炎症，涵盖创伤性、代谢性与脱髓鞘等多种疾病类型，A_2AR激活与促炎微环境转变相关，可能有利于神经病理性疼痛相关机制的发生。在创伤性脑损伤（TBI）中，A_2AR上调与血管周围水通道蛋白?4（aquaporin?4, AQP4）极化异常等病理标志相关，星形胶质细胞结构破坏损害代谢废物清除，并伴随高磷酸化tau蛋白（p?tau）累积及树突棘形态显著重塑，为认知下降与更广泛神经元功能障碍提供机制基础，这些过程可能间接影响感觉处理。脱髓鞘疾病进一步证明异常A_2AR信号如何损害神经完整性，A_2AR激活加重白质损伤，而药理学阻断可减少脱髓鞘病灶负荷并改善空间记忆缺陷；鉴于脱髓鞘常与中枢神经病理性疼痛相关，A_2AR拮抗剂对轴突髓鞘的保护作用提示受体过度激活可能参与结构性损伤与持续性感觉功能障碍之间的联系。代谢应激是A_2AR驱动炎症具有临床相关性的另一情境，糖尿病并发症中高血糖相关的A_2AR激活维持慢性低级别神经炎症，表现为小胶质细胞反应性增强与血管渗漏；靶向A_2AR可恢复血管完整性并限制细胞因子驱动的炎症放大，从而可能减缓与糖尿病神经病变及疼痛相关症状有关的神经退行性级联反应。胶质活化被认为是连接神经损伤与持续性疼痛相关机制的重要环节，A_2AR信号在其中发挥突出作用；小胶质细胞A_2AR激活促进炎症介质释放并启动补体通路，这种放大的胶质炎症反应还可能因炎症小体（如NLRP3与caspase?1）激活而进一步增强，导致细胞功能障碍与死亡，持续的A_2AR驱动神经炎症可阻碍损伤修复并促进持续性伤害性信号传递。新兴观点认为神经病理性疼痛涉及更广泛的神经微环境功能紊乱，在此框架下，A_2AR依赖的胶质表型转换可促进与持续性疼痛状态相关的神经免疫失衡、适应性不良突触重塑及中枢敏化。A_2AR拮抗的治疗相关性在于其能够同时干预疾病进展与疼痛相关结局，通过防止树突棘丢失并限制毒性蛋白累积，A_2AR阻断可能针对网络功能障碍的促成因素，这种结构保护可能通过维持感觉回路结构的完整性间接减轻疼痛，支持拮抗剂疗效与神经免疫稳态恢复密切相关的观点。腺苷信号复杂性还体现在不同疾病阶段与解剖区间的A_2AR调控差异，中枢A_2AR过度激活通常有害，但在特发性正常压力脑积水（iNPH）等疾病中外周细胞A_2AR表达下调，这种分离现象提示中枢A_2AR拮抗可能具有神经保护作用，而系统性腺苷反应在不同疾病中存在差异，强调需要在整体稳态背景下细致解读A_2AR信号。A_2AR调控的保护效应还延伸至特化感觉系统，小胶质A_2AR阻断可阻止促炎介质与补体成分诱导，从而保护神经元与光感受器免受损伤，这种中断炎症持续与细胞死亡的能力进一步支持A_2AR作为多组织神经存活与修复的广泛调节因子。综上，A_2AR对神经免疫重塑发挥情境依赖性调控作用，在生理稳态与病理功能障碍中均具重要性；在疾病条件下，失调的A_2AR信号可促进胶质活化、结构改变以及与神经病理性疼痛相关的持续性炎症，靶向调控A_2AR通路有望通过限制与疼痛病理生理相关的神经炎症与神经退行性过程提供神经保护与治疗获益。

疼痛的情感维度：A_2A受体在行为、心境与疼痛感知中的参与

慢性疼痛虽历史上被视为以感觉为主的疾病，现已被广泛认为是整合情绪、认知与动机成分的多维体验。结合前述持续性神经炎症、胶质功能障碍及A_2AR依赖的突触信号调控机制，腺苷能通路可能影响疼痛调节、敏化与持续相关的神经生物学过程。累积证据表明A_2AR调节参与心境、动机与应激反应的回路，尤其是前额叶与边缘区域，这些区域同样参与疼痛的情感评价；腺苷能信号在这些网络中的改变与睡眠障碍、觉醒状态改变及感觉处理变化相关，这些特征在慢性疼痛人群中十分常见，并与中枢敏化的广泛机制相吻合，提示A_2AR功能障碍可能影响持续性感觉与情绪警觉相关过程。实验与临床研究揭示慢性疼痛、焦虑与抑郁之间存在显著重叠，这些疾病共享部分汇聚的神经生物学与炎症机制，包括腺苷能信号改变，在此背景下，A_2AR可能作为连接免疫激活、胶质功能障碍与行为紊乱的相关调节组分，A_2AR信号的持续性失调可能参与伤害性易化及伴随持续性疼痛状态的情绪负担相关机制。从转化角度看，A_2AR拮抗在行为功能障碍的实验模型中显示出有益效应，包括减轻抑郁样与焦虑样表型、恢复正常睡眠参数以及改善动机行为；尽管这些发现并未直接确立镇痛效力，但对情绪与认知领域的调控可能间接影响疼痛体验与管理的整体情境。上述结果强化了慢性疼痛超越伤害性传递、受情感与认知调控相关广泛神经生物系统塑造的概念，在此框架中，A_2AR成为连接神经炎症活动、突触调控与行为过程的重要整合组分，有必要进一步研究A_2AR依赖性通路调控对慢性疼痛伤害性与情感维度的潜在影响。

结论

本综述强调A_2AR是整合神经炎症、胶质反应性、突触兴奋性及情感回路的关键调控节点，这些机制均与慢性疼痛的发生和持续密切相关。在实验与转化研究背景下，A_2AR信号关联神经免疫调节、胶质?神经元通讯以及可能影响疼痛相关机制和持续性疼痛伴随情绪负担的行为过程。由于这些通路与慢性疼痛常共病的神经及精神疾病中所观察到的机制存在重叠，A_2AR可能成为超越经典疼痛模型的潜在治疗靶点。未来针对A_2AR的调控策略有望带来双重获益：既可能减轻中枢敏化，又可同时处理加剧疼痛持续的情感调节障碍。