《Drugs - Real World Outcomes》：Long-Term Antidepressant Use and Dementia Risk: A Propensity Score-Matched Study of Swiss Older Adults, with an Anticholinergic-Specific Analysis
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背景：抗抑郁药被广泛处方且老年人使用率不断上升，但其与痴呆的关联证据尚不一致。目的：本研究采用倾向评分匹配设计，考察老年人长期抗抑郁药使用与痴呆风险的关联，并针对具抗胆碱能特性的三环类抗抑郁药（Tricyclic Antidepressants, TCAs）进
背景：抗抑郁药被广泛处方且老年人使用率不断上升，但其与痴呆的关联证据尚不一致。目的：本研究采用倾向评分匹配设计，考察老年人长期抗抑郁药使用与痴呆风险的关联，并针对具抗胆碱能特性的三环类抗抑郁药（Tricyclic Antidepressants, TCAs）进行单独分析。方法：基于2013–2023年瑞士医保理赔数据开展回顾性队列研究，对象为≥65岁老年人。长期抗抑郁药使用者（＞2年）及长期TCAs使用者分别与未使用者按可变比倾向评分匹配。主要结局为首发痴呆，定义为记录痴呆诊断或处方抗痴呆药物。协变量来源于住院和/或门诊记录。结果：最终19,155例长期抗抑郁药使用者与20,648例倾向评分匹配未使用者比较，校正协变量后长期抗抑郁药使用与痴呆显著相关（比值比[Odds Ratio, OR] 1.92，95%置信区间[Confidence Interval, CI] 1.72–2.15，p＜0.001）。长期TCAs使用者较未使用者痴呆发生 odds 亦更高（OR 1.73，95% CI 1.33–2.25，p＜0.001）。敏感性分析显示：长期抗抑郁药使用者较短期使用者痴呆 odds 更高（OR 1.23，95% CI 1.11–1.35，p＜0.001）；TCAs长期与短期使用者差异无统计学意义（OR 1.25，95% CI 0.99–1.57，p＝0.059）。结论：上述发现提示老年人长期抗抑郁药及长期TCAs使用与痴呆风险增加相关，即便校正多种合并症后亦然。本研究为抗抑郁药与痴呆关联的持续争论增添证据，未来需进一步明确潜在机制以指导临床实践。
论文解读——《长期抗抑郁药使用与痴呆风险：瑞士老年人倾向评分匹配研究及抗胆碱能特异性分析（三环类抗抑郁药亚组）》，发表于 Drugs - Real World Outcomes
一、研究背景与立题依据
抗抑郁药（Antidepressants）是全球最常用的处方药之一，老年人群中使用率呈上升趋势。然而，抗抑郁药尤其是长期用药与老年痴呆（Dementia）发生风险之间的关系至今争议较大——既往观察性研究结论不一，部分提示有保护作用，部分提示有害，部分认为无关联。抑郁症（Depression）本身亦是痴呆潜在危险因素，且可作为痴呆前驱症状出现，使得因果推断困难。此外，三环类抗抑郁药（Tricyclic Antidepressants, TCAs）具强抗胆碱能（Anticholinergic）特性，已知抗胆碱能药物累积暴露与痴呆风险升高有关，但需区分是TCAs特有抗胆碱能作用还是抗抑郁药整体药理学效应所致。为此，研究人员开展此项基于瑞士大型医保理赔数据的回顾性队列研究，采用倾向评分匹配（Propensity Score Matching, PSM）控制混杂，分别评估长期总体抗抑郁药及长期TCAs使用与老年人群首发痴呆的关联。
二、主要研究方法概要
研究人员使用瑞士大型医疗保险公司2013–2023年理赔数据，纳入连续参保、≥65岁且无洗脱期（1年）内抗抑郁处方及已知痴呆的诊断或治疗的受试者。长期抗抑郁药使用者定义为治疗阶段（2–3年）内≥9个季度有抗抑郁药（按ATC分类编码界定）处方记录（即＞2年使用，允许≤6个月中断），索引日期（Index Date）为首次抗抑郁处方日。未使用者定义为全研究期无抗抑郁处方且无痴呆史。TCAs使用者单独提取ATC编码进行同类分析。主要结局为观察阶段首发痴呆，依据住院ICD?10代码（F00、F01、F02、F03、G30、G31.0、G31.1、G31.82）或抗痴呆药（ATC N06D）处方确定。协变量含人口学（年龄、性别、语区、城乡）及合并症（依据药物治疗推算的患病分类 Pharmaceutical Cost Groups, PCGs：酸相关疾病、骨病、肿瘤、心血管病、糖尿病、癫痫、青光眼、痛风、HIV、高脂血症、炎症性疾病、缺铁、偏头痛、帕金森病、疼痛、呼吸道疾病、风湿病、甲状腺疾病、结核等），以及护理院入住、精神病住院史、抗精神病药/抗焦虑药/催眠镇静药使用等。采用最近邻可变比（≤1:12）PSM并行精确匹配（索引年月、年龄、性别、护理院、抑郁住院诊断、抗精神病药/抗焦虑药/催眠镇静药使用），估算PS时纳入语区、居住地、慢性病数目及具体病种、住院次数等。匹配后Logistic回归计算OR及95% CI，使用稳健标准误，并进行长期vs短期使用者（＜1年）敏感性分析。
三、研究结果
3 结果（Results）
研究初筛出22,000例长期抗抑郁药起始使用者，排除治疗阶段已诊断痴呆2,845例，最终长期抗抑郁药组19,155例；对照未使用组初筛22,000例，排除1,352例，最终20,648例。匹配后两组基线均衡（均数年龄≈76岁，女性72.2%，护理院≈10.2%–10.4%等）。长期抗抑郁药组痴呆发生率4.9%（n=933），未使用组2.6%（n=530）。
3.1 长期抗抑郁药使用 vs 未使用对照组（Long-Term Antidepressants Use versus No-Use Control Group）
Logistic回归显示，长期抗抑郁药使用较匹配未使用者痴呆发生 odds 显著升高（OR 1.92，95% CI 1.72–2.15，p＜0.001），校正显著协变量后结论不变。增龄（OR 1.06，95% CI 1.05–1.07）、意大利语区（vs德语区 OR 1.23）、抗精神病药使用（OR 1.46）、躯体住院（OR 1.31）、精神科住院（OR 1.47）、缺铁（OR 1.28）亦与更高痴呆 odds 相关。敏感性分析纳入治疗期痴呆病例仍得相似结果（OR 2.26，95% CI 2.10–2.44，p＜0.001）。
3.2 长期 vs 短期抗抑郁药使用组（Long-Term versus Short-Term Antidepressants Use Group）
短期使用者（＜1年，n=21,523）痴呆发生率3.7%（n=805）。长期使用者较短期使用者痴呆 odds 更高（OR 1.23，95% CI 1.11–1.35，p＜0.001），提示存在暴露–反应关系趋势。年龄、精神病诊断、躯体及精神科住院、痛风及缺铁亦为显著预测因子。
3.3 长期三环类抗抑郁药（TCAs）使用者（Long-Term Tricyclic Antidepressants Users）
长期抗抑郁药使用者中18.7%（n=3,579）曾处方TCAs，8.2%（n=1,564）为TCAs单药长期治疗。长期TCAs使用者（n=3,579）与匹配未使用者（n=3,795）比较，痴呆发生率分别为4.2%和2.5%；长期TCAs使用较未使用痴呆 odds 显著升高（OR 1.73，95% CI 1.33–2.25，p＜0.001），校正年龄等协变量后结论不变。长期TCAs（n=3,579）vs短期TCAs使用者（n=21,523）差异无统计学意义（OR 1.25，95% CI 0.99–1.57，p=0.059），作者认为受亚组样本量限制未能达到显著性。
四、讨论与结论总结
讨论指出，本研究经PSM控制抑郁住院诊断及多种合并症，发现≥65岁人群长期（＞2年）抗抑郁药使用与全因痴呆风险升高相关（OR 1.92），长期TCAs使用同样升高痴呆风险（OR 1.73），与先前部分队列及Meta分析结果一致。长期vs短期比较提示剂量–暴露趋势。TCAs风险部分可用其抗胆碱能负荷解释，但总体抗抑郁药（含非TCAs）亦有类似风险升高，提示非抗胆碱能机制（如神经递质可塑性改变、老年脑药物代谢差异、多重用药相互作用等）可能参与。局限性含观察性设计无法推定因果、缺乏生活方式/遗传/社会心理因素、痴呆仅靠住院诊断+抗痴呆药可能漏诊轻症或特定亚型、抑郁仅依住院诊断可能低估门诊抑郁、连续参保要求致"幸存者"偏倚限制外推性。
结论（Conclusions）原文翻译：
本研究发现老年人长期抗抑郁药使用与痴呆风险增加相关。此关联对TCAs及其他类别抗抑郁药均存在，提示抗胆碱能效应并非唯一潜在致病机制。研究结果强调在老年人群考虑延长抗抑郁药治疗时，应权衡潜在的认知风险。未来需进一步探明长期抗抑郁药作用的潜在机制，并为老年人群抗抑郁药使用临床决策提供依据。
