《European Journal of Clinical Pharmacology》：SGLT2 inhibitors and incretin-based therapies for metabolic dysfunction-associated steatohepatitis: a systematic review
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背景：近年来，最初为治疗全身代谢性疾病开发的代谢疗法已被探索作为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, MASH）的潜在治疗策略。目的：本研究旨在严格评估关于新兴代谢疗法，
背景：近年来，最初为治疗全身代谢性疾病开发的代谢疗法已被探索作为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, MASH）的潜在治疗策略。目的：本研究旨在严格评估关于新兴代谢疗法，尤其是钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter-2, SGLT2）抑制剂和肠促胰素类药物的最新临床证据，考察其对MASH患者肝脏与代谢结局的影响，在有可用数据时分析其组织学终点及安全性。方法：研究人员对评估代谢疗法用于MASH或代谢相关脂肪性肝病患者的临床研究进行了系统评价，纳入随机临床试验及其他相关研究，干预措施涵盖SGLT2抑制剂、肠促胰素类药物及其他新兴代谢药物，关注的结局指标包括代谢参数、与脂肪变性和疾病活动度相关的肝脏结局，以及可获得的组织学终点。结果：共纳入12项临床研究。在设有组织学终点的试验中，司美格鲁肽（semaglutide）在一项3期试验中获得脂肪性肝炎缓解且无纤维化恶化的比例为62.9%，安慰剂组为34.3%（p?<?0.001）；另一项2期试验显示其非酒精性脂肪性肝炎（NASH）缓解率为59%，安慰剂组为17%（p?<?0.001），但纤维化改善无统计学显著性（43% vs 33%；p?=?0.48）。替尔泊肽（tirzepatide）获得MASH缓解且无纤维化恶化的比例为44%–62%，安慰剂组为10%（所有剂量组p?<?0.001），纤维化改善比例为51%–55%，安慰剂组为30%。在SGLT2抑制剂中，达格列净（dapagliflozin）获得MASH改善且无纤维化恶化的比例为53%，安慰剂组为30%（p?=?0.006）；MASH缓解率为23%，安慰剂组为8%（p?=?0.01）；纤维化改善率为45%，安慰剂组为20%（p?=?0.001）。总体而言，代谢疗法改善了体重、肝脏脂肪变性、血糖参数及疾病活动度，但在持久性纤维化逆转和长期肝脏相关结局方面的证据仍呈异质性。结论：新兴代谢疗法在MASH患者中显示出对代谢及肝脏结局的良好作用。肠促胰素类药物似乎对减轻体重及缓解脂肪性肝炎具有尤为显著的效果，而SGLT2抑制剂可能提供互补的代谢、心脏代谢及肝脏获益。然而，纤维化相关效应在不同研究中一致性较低，未来仍需开展配对组织学终点、更长随访时间及具有临床意义的肝脏相关结局的临床试验。
引言
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD）曾被称为非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD），目前已成为全球最常见的慢性肝病类型，是导致肝脏相关发病与死亡的主要原因之一。该病与肥胖、胰岛素抵抗及2型糖尿病密切相关，约三分之二的糖尿病患者受累，且显著升高进展为MASH、肝硬化、肝细胞癌及肝脏相关死亡的风险。MASH的病理生理机制复杂且多因素，涉及全身代谢失调、脂肪组织功能障碍、慢性低度炎症及胰岛素抵抗，导致肝脏脂质过度蓄积、脂毒性、氧化应激及肝纤维化进展。除肝脏并发症外，MASH还与心血管疾病、慢性肾脏病及肝外恶性肿瘤密切相关，凸显其系统性代谢疾病的本质。尽管MASH的临床负担日益加重，目前药物治疗选择仍有限，生活方式干预仍是基石，但长期维持困难，仅有少数药物获批用于MASH。因此，针对糖尿病和肥胖开发的药物因其潜在的肝脏代谢调节作用而备受关注。
方法
本研究遵循PRISMA 2020声明进行，方案已在PROSPERO注册。研究采用PICO框架构建问题，研究对象为成年MASH患者，干预措施为药理代谢疗法，对照为安慰剂或标准治疗，主要终点为组织学与代谢结局。文献检索在PubMed/MEDLINE数据库中进行，结合医学主题词（MeSH）与自由词，涵盖MASLD、MASH及其旧称NAFLD、NASH，同时包括SGLT2抑制剂及其具体药物（达格列净、恩格列净、卡格列净、艾托格列净、伊普拉格列净）以及肠促胰素类药物（GLP-1受体激动剂、司美格鲁肽、利拉鲁肽、替尔泊肽、FGF21、efruxifermin）。检索未限定研究类型以确保敏感性，并通过布尔运算符组合。纳入标准为近五年发表的原创性研究，评估代谢疗法对成人MASH或代谢相关脂肪肝的作用，报告临床、代谢或组织学数据，排除综述、指南、病例报告及基础研究。研究筛选由两名研究者独立使用Rayyan软件分两阶段完成，分歧通过讨论或第三位研究者裁决。数据提取采用标准化表格，记录研究特征、干预措施、结局指标及安全性信息。方法学质量依据研究设计进行评估，随机试验参考RoB 2，非随机研究参考ROBINS-I，由于研究间异质性较大，未进行定量Meta分析，而采用结构化叙述性综合。
结果
初检获得125条记录，经自动化工具排除93条，剩余32篇进行题目与摘要筛选，排除17篇，15篇进入全文评估，其中3篇因结果未发表被排除，最终纳入12篇研究。结果显示，SGLT2抑制剂在代谢参数方面表现一致，可降低体重、改善胰岛素抵抗及心脏代谢状况。达格列净在活检证实的MASH试验中获得了MASH改善且无纤维化恶化（53% vs 30%）、MASH缓解（23% vs 8%）及纤维化改善（45% vs 20%）的显著优势。其他SGLT2抑制剂研究多依赖无创标志物，显示可改善肝脏脂肪变性指数、APRI评分及炎症因子水平，但缺乏配对活检验证。肠促胰素类药物方面，司美格鲁肽在3期试验中MASH缓解且无纤维化恶化率达62.9%，安慰剂为34.3%；2期试验缓解率为59% vs 17%，但纤维化改善不显著。替尔泊肽在伴纤维化的MASH患者中表现出更显著的疗效，MASH缓解率44%–62%，安慰剂为10%；纤维化改善率51%–55%，安慰剂为30%。然而，在NASH相关代偿期肝硬化患者中，司美格鲁肽未显著改善纤维化或缓解率。联合治疗方面，司美格鲁肽联合cilofexor和/或firsocostat可进一步降低MRI-PDFF，FGF21类似物efruxifermin在96周时显示纤维化改善比例显著高于安慰剂。
讨论
现有证据表明，靶向全身代谢的干预可对MASH多个维度产生临床相关影响，包括减少肝脏脂肪变性、改善代谢参数及部分组织学终点。SGLT2抑制剂通过减轻体重、改善胰岛素敏感性、抑制肝脏脂肪生成及炎症发挥多重作用，并在观察性研究中与较低的肝脏失代偿及心血管事件风险相关。肠促胰素类药物则因显著的减重效果，在脂肪性肝炎活动度改善方面表现更为突出，尤其是双重激动剂替尔泊肽在纤维化逆转上也显示了更强潜力。需要明确的是，肝脏脂肪减少、转氨酶下降及影像学改善并不等同于纤维化逆转或长期临床获益，后者仍需配对活检与长期随访证实。两类药物的证据侧重点不同，肠促胰素类更多支持体重与炎症控制，SGLT2抑制剂则在代谢、心血管及肾脏保护方面证据更充分，二者可能互为补充而非相互替代。研究提出MASH治疗的三个概念性轴：全身代谢调控、能量平衡与减重、肝脏特异性通路干预，未来个体化治疗或需结合患者表型、合并症及纤维化分期，采用联合策略作用于不同病理环节。当前证据仍存在人群代表性有限、随访时间短、终点定义异质及数据库来源单一等局限，后续研究应着重于长周期配对组织学评估及临床硬终点验证。
