《European Journal of Clinical Pharmacology》：From authorisation to clinical practice: evolution of the use of biological medicines according to the SmPC and guidelines (2006 to 2025)
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生物制剂获得上市许可后，其在真实世界中的有效性、安全性及合理使用情况往往仍存在不确定性。本研究旨在调查生物制剂推荐用法在上市后发生变更的频率，以及导致这些变更的研究由谁资助。本研究纳入2006年至2010年间获得人用药品委员会（CHMP）肯定意见的生物制剂成人
生物制剂获得上市许可后，其在真实世界中的有效性、安全性及合理使用情况往往仍存在不确定性。本研究旨在调查生物制剂推荐用法在上市后发生变更的频率，以及导致这些变更的研究由谁资助。本研究纳入2006年至2010年间获得人用药品委员会（CHMP）肯定意见的生物制剂成人适应症。针对每个适应症，研究人员比较了初始产品特性摘要（SmPC）与现行SmPC，以及现行SmPC与欧洲临床指南之间的差异，以识别起始和终止标准、剂量及给药频率方面的差异。研究评估了这些差异是否导致生物制剂使用量的增加或减少，以及这是否与支持性文献的资助方类型相关。研究发现，由上市许可持有人（MAH）资助的研究驱动的SmPC变更在已识别的适应症-生物制剂组合中占47%：其中41%导致使用量增加，29%导致使用量减少，29%为中性变更。在75%的案例中发现了指南与SmPC之间的差异，这些差异大多由公共资助的研究支持，且大多数差异（86%）建议减少使用。与MAH资助的文献相比，由公共医疗卫生利益相关方资助的文献与使用量减少相关（p < 0.05，OR 28·2，95% CI 4.8–166.1）。结论表明，生物制剂的使用推荐通常在上市后发生演变。MAH资助的研究倾向于支持增加使用，而通常基于公共资助研究的指南推荐则更常倾向于限制使用。生物制剂的合理使用需要及时的证据生成，且理想情况下应促成SmPC的修订。
生物制剂作为利用活细胞或生物体生产的药物，自1982年重组胰岛素获批以来，已深刻重塑了多种疾病特别是炎症性和肿瘤性疾病的治疗格局。然而，生物制剂的上市许可往往基于替代终点、小样本量或单臂研究等有限证据，导致获批时推荐用法与临床实践中最安全用法之间存在差距，且随着生物制剂创新性带来的显著成本问题，其最合理用法的界定变得尤为迫切。
本研究聚焦于2006年至2010年间获得欧洲药品管理局（EMA）旗下人用药品委员会（CHMP）肯定意见的生物制剂成人适应症，追踪至2025年3月，系统评估SmPC变更及指南与SmPC差异的情况。研究样本来源于CHMP会议纪要，纳入标准为新型或新增适应症的生物制剂，排除生物类似物、疫苗、诊断蛋白、细胞治疗、基因治疗、mRNA治疗、局部治疗及小分子药物，同时排除缺乏适用欧洲指南或已撤销上市许可的适应症-生物制剂组合。最终纳入53项适应症-生物制剂组合，其中17项（32%）为肿瘤适应症，36项为非肿瘤适应症。
本研究采用比较分析法，针对四个核心用药领域——剂量、给药频率、起始标准和终止标准，分别比对初始SmPC与现行SmPC（SmPC变更），以及现行SmPC与现行欧洲指南（指南-SmPC差异）。欧洲指南通过相关欧洲学会网站及PubMed数据库检索获取，支持性证据则从SmPC的5.1和5.2节（药理学和药代动力学特性）及相应临床指南中提取。资助来源分为MAH、公共医疗卫生利益相关方（包括学术界、慈善机构、患者组织、政府资助机构及医疗保险公司）或联合资助三类。统计分析使用R 4.4.2版本，采用描述性统计总结从欧洲委员会（EC）批准至支持性研究发表的时间间隔，并通过Mann-Whitney U检验和卡方检验分析适应症类型与变更/差异的关联性、以及资助来源与用药变化方向的关系。
研究结果显示，在53项适应症-生物制剂组合中，25项（47%）发生了34处SmPC变更，其中8项经历两次及以上变更。按影响方向划分：14处（41%）导致使用量增加，10处（29%）导致使用量减少，10处（29%）因给药方案复杂化或个体化而方向不明确。SmPC变更在肿瘤与非肿瘤适应症间的分布差异无统计学意义（中位数0 [四分位距IQR 0] vs. 1 [IQR 1]；p=0.07）。在指南-SmPC差异方面，39项指南（74%）中识别出70处差异，16项组合存在超过两处差异。其中60处（86%）建议减少使用，仅10处（14%）建议增加使用。肿瘤适应症的指南-SmPC差异频率低于非肿瘤适应症，但差异未达统计学意义（中位数1 [IQR 0] vs. 1 [IQR 3]；p=0.07）；而SmPC变更与指南-SmPC差异的合计总数在肿瘤适应症中显著较低（中位数1 [IQR 0] vs. 3 [IQR 2]；p=0.01）。
关于支持性证据的特征：28项SmPC推荐中，23项（82%）提及证据来源，其中4项基于药代动力学分析、1项基于上市后监测数据、1项基于临床前数据（均不可公开获取）；17项引用可追踪证据的推荐共涉及19篇期刊论文。37项指南推荐中，仅9项（24%）引用支持性证据，15项（40%）在未引用比较证据的情况下将生物制剂替换为其他治疗，11项（29%）未引用相关证据即作出推荐，2项（6%）明确承认缺乏特定亚组使用的证据。9项引用可追踪证据的推荐涉及47篇期刊论文。发表时间方面，支持SmPC变更的文献中位发表时间为上市后49个月（IQR 20-65），支持指南-SmPC差异的文献平均发表时间为上市后87个月（标准差SD 44）；8篇指南差异相关文献及1篇SmPC变更文献因发表于上市前而被排除。
资助来源分析揭示了显著的资助偏倚：全部19篇支持SmPC变更的文献均由MAH资助（1篇为联合资助）；47篇支持指南-SmPC差异的文献中，31篇（66%）仅由公共医疗卫生利益相关方资助，12篇（26%）由MAH单独资助，4篇（8%）为联合资助。卡方检验显示资助来源与用药变化方向存在显著关联（p < 0.05）：与MAH（联合）资助的文献相比，公共医疗卫生利益相关方资助的文献与使用量减少显著相关（比值比OR 28.2，95%置信区间CI 4.8–166.1）。
讨论部分深入分析了上述发现的政策含义。首先，至少14年的上市后随访显示，近半数适应症-生物制剂组合发生了SmPC变更，而四分之三的组合存在指南-SmPC差异，这表明生物制剂的推荐用法在真实世界使用阶段发生了实质性演变。其次，大多数指南差异倾向于减少使用，反映出SmPC推荐与当前临床实践之间存在明显差距，且这种差距的弥合往往需要较长时间——支持性证据从发表到纳入指南或SmPC存在显著滞后。第三，MAH资助研究与公共资助研究在用药导向上的分化揭示了一个根本性的利益冲突：MAH具有扩大产品使用的商业动机，而公共医疗卫生利益相关方则更关注成本控制和合理用药。这一发现与既往研究中"非强制性MAH上市后研究往往纳入比原始上市许可更广泛的患者人群"的结论相呼应。
研究同时指出了当前监管框架的不足。欧盟2001/83/EC指令第23条虽要求MAH向国家主管机构提供可能影响风险-效益评估的所有信息，并持续更新产品信息以反映最新科学认知，但实践中SmPC变更完全依赖于MAH发起的研究，独立研究无法直接触发SmPC更新。鉴于SmPC被视为处方者可靠且即时的信息来源，建立允许非MAH利益相关方基于独立研究发起SmPC更新的机制至关重要。
研究局限性包括：未考虑证据发表到纳入指南或SmPC之间的滞后时间；未评估MAH资助的研究是否为EMA强制要求的上市后研究（因风险最小化计划RMP直至2023年才完全公开）；以及部分变更或差异无法追溯到支持性证据（如利妥昔单抗联合化疗用于复发/难治性慢性淋巴细胞白血病CLL的指南限制，主要由新疗法出现而非亚组获益证据驱动）。
最终结论强调，生物制剂推荐用法的显著演变反映了从上市到最合理用药之间的持续差距。为缩小这一差距，基于有限证据的早期授权应伴随MAH发起的上市后研究以强化证据基础；而公共或慈善资金则应定向于证据基础已较为充分的药物的合理使用优化。这些工作应在上市后尽早启动，以确保患者和社会能够从生物制剂的合理使用中获得最大获益。该研究发表于《European Journal of Clinical Pharmacology》，为理解生物制剂生命周期中的证据生成、监管更新与临床指南演进之间的复杂互动提供了重要的实证依据。
