胰腺癌患者EphA2靶向PET成像的首次人体研究：双环放射性示踪剂[68Ga]Ga-BCY18469的生物分布、剂量学及初步结果

《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》：First-in-human EphA2-targeting PET imaging with the bicyclic radiotracer [68Ga]Ga-BCY18469 in pancreatic cancer patients: biodistribution, dosimetry and initial findings

　　

目的：产生促红细胞生成素的肝细胞受体A2（Erythropoietin-producing hepatocellular receptor A2，EphA2）在多种恶性肿瘤中过表达，包括胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC），且与不良预后相关。尽管EphA2被视为诊疗（theranostic）应用中有前景的靶受体，但缺乏适用于临床成像的合适放射性示踪剂。本研究报道[68Ga]Ga-BCY18469（一种用于EphA2靶向PET成像的双环肽放射性示踪剂）的首次临床经验。方法：7例组织学确诊的PDAC患者（5例化疗后，2例初次分期）接受PET/CT成像。4例在注射[68Ga]Ga-BCY18469后15、30、45、60和180 min扫描，3例仅在45 min后扫描。剂量学计算基于全身PET采集得到的器官特异性时间?活性曲线。成像结果与对比增强CT或MRI（间隔9–50天）进行比较。结果：未观察到不良事件。肾脏吸收剂量最高（0.31±0.02 mGy/MBq），有效剂量为0.017±0.002 mSv/MBq。[68Ga]Ga-BCY18469在注射后15 min即显示快速的肿瘤摄取，主要以肾排泄为主。在总计45个病灶中，EphA2?PET检测到36个摄取可疑转移的病灶；45个病灶中有11个仅EphA2?PET检出，9个仅CT和/或MRI检出。该示踪剂识别出13个肝转移灶（SUVmax6.9±3.4）和13个淋巴结转移灶（SUVmax5.0±1.1）等其他发现。结论：研究人员的初期临床经验表明，[68Ga]Ga-BCY18469能够安全、快速、高对比度地显示EphA2表达的PDAC病灶。这些结果有力支持进一步研究[68Ga]Ga-BCY18469作为EphA2阳性恶性肿瘤的诊断工具。

研究背景与意义：产生促红细胞生成素的肝细胞受体A2（EphA2）是一种受体酪氨酸激酶，在成人正常组织中生理表达极低，但在多种实体瘤（包括胰腺导管腺癌，PDAC）中显著过表达，且与侵袭性强、转移潜能高和不良临床结局相关。EphA2因此被认为是诊疗（theranostic）应用中有前景的分子靶点。然而此前缺乏适用于临床成像的EphA2靶向放射性示踪剂：靶向EphA2的抗体类药物（如抗体偶联药物MEDI?547、⁸⁹Zr标记的抗体DS?8895a）在临床前或早期临床中或因穿透性差、或因需延迟成像、高辐射负担而受限；传统线性肽稳定性与亲和力不足。双环肽（bicyclic peptide）因其构象受限结构可获得接近抗体的亲和力（KD约nM级），分子量小（1.5–3 kDa），具备快速组织分布、高效肾清除和低非靶组织滞留的优势。研究人员此前通过噬菌体展示筛选并经药物化学优化获得BCY18469（螯合剂为DOTA），在临床前PDAC异种移植模型中显示高亲和性（KD=1.93 nM）、高肿瘤富集（如HT1080模型中1 h达19.5%ID/g）和低背景摄取。本研究在《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》上报道了[⁶⁸Ga]Ga?BCY18469的首次人体（first?in?human）应用，旨在评估其安全性、辐射剂量学、生物分布动力学及对PDAC原发与转移灶的诊断性能。

主要关键技术方法：研究为回顾性设计，经伦理批准和个体患者知情同意，按德国药品法§13(2b)同情使用条款开展。样本为7例组织学确诊PDAC患者（5例多线化疗后，2例初诊分期），其中4例在注射[⁶⁸Ga]Ga?BCY18469（172±42 MBq，按GMP标准在自动化合成系统上以⁶⁸Ge/⁶⁸Ga发生器淋洗[⁶⁸Ga]GaCl₃与BCY18469在pH4.5缓冲液中95℃加热标记，经C18纯化、无菌过滤，放化纯度>99%）后于15、30、45、60、180 min行全身PET/CT（Siemens VISION数字PET/CT，TOF，迭代重建），3例仅于45 min后扫描；PET图像在45 min时点与间隔9–50天内的对比增强CT/MRI对照。剂量学方面，由四位患者多时间点全身PET提取器官（肾、唾液腺、膀胱、肝、血池等）时间?活性曲线，肾和膀胱采用单指数动态模型（膀胱用动态膀胱模型模拟排尿周期），其余器官单指数拟合，计算时间积分活度系数后输入IDAC?Dose 2.1软件（基于ICRP 133体模）得到吸收剂量和有效剂量（ICRP 103权重）。图像分析由高年资核医学科与放射科医师在Syngo.Via上勾画VOI（40% SUV_max等轮廓）获取SUV_max、SUV_mean及肿瘤?血池比，病灶判定以多学科肿瘤委员会共识结合随访影像进展为标准，与CT/MRI对照分类检测情况。

研究结果：Safety and dosimetry（安全性与剂量学）：所有患者未出现不良事件或药理效应。吸收剂量最高的器官为肾脏（0.31±0.02 mGy/MBq），其次为唾液腺（0.11±0.08 mGy/MBq）和膀胱壁（0.11±0.02 mGy/MBq）；有效剂量为0.017±0.002 mSv/MBq（按150 MBq注射约合2.55±0.3 mSv）。剂量学模式与其他⁶⁸Ga标记肽示踪剂（如[⁶⁸Ga]Ga?PSMA?11、[⁶⁸Ga]Ga?DOTATATE）相近，肾为剂量限制器官，未见其他器官蓄积至预期治疗应用时会限毒的程度。

Imaging findings（成像表现）：示踪剂在注射后15 min即见肿瘤明显摄取，随后各时间点逐步下降；生理分布以肾排泄为主，唾液腺也有较高摄取（个体间差异大）且渐降；血池（45 min时SUV_mean2.5±1.3）和肝脏（45 min时SUV_mean0.9±0.3）摄取低且快速下降；肿瘤?血池比随时间点持续升高。在45个任何模态检出的病灶中，EphA2?PET检出36个（25个与CT/MRI一致，11个仅PET独有），9个仅CT/MRI检出。示踪剂识别出13个肝转移（SUV_max6.9±3.4）、13个淋巴结转移（SUV_max5.0±1.1）、2个骨转移（SUV_max6.1±0.5）、2个腹膜转移（SUV_max5.1±0.8）；原发肿瘤在7例中6例可见摄取（SUV_max4.8±1.6），低于肝转移摄取；1例未见原发灶摄取者同期常规影像也无形态学对应灶。11个PET独有病灶包括2个腹膜、8个淋巴结、1个肝转移；9个CT/MRI独有病灶为2个肺转移（最大径2.2×1.6 cm）和7个囊实性肝转移（最大径5.6×4.4 cm）。两名初诊患者PET发现了CT/MRI未显示的疑似病灶（淋巴结与肝小病灶），后续随访证实为进展/生长转移。未治疗患者原发灶摄取倾向于高于化疗后患者，但转移灶摄取相对原发灶反而较低；肝转移摄取个体间差异显著。

讨论部分总结：研究人员指出[⁶⁸Ga]Ga?BCY18469可实现PDAC的EphA2表达病灶快速、高对比度显像，药代特点为早时相肿瘤摄取、背景快速清除、主要肾排泄，且生理肝摄取低（SUV_mean0.9±0.3），优于[¹⁸F]FDG（约3.2），利于肝转移检测，与[⁶⁸Ga]FAPI水平相当。剂量学显示肾吸收最高但与同类⁶⁸Ga肽示踪剂可比，唾液腺中等摄取可能源于EphA2表达或非特异性潴留，未见其他限毒蓄积。与既往失败或受限的抗体基EphA2显像（如⁸⁹Zr?DS?8895a肿瘤穿透差）及FDG在PDAC灵敏度有限相比，该双环肽示踪剂克服了大分子慢分布、高背景、延迟成像等缺点。部分转移灶无摄取可用治疗导致的生物学改变、转移灶与原发灶异质性、囊实性成分、呼吸运动伪影等解释。患者队列多数为化疗后进展者，可能影响EphA2表达模式；未治疗患者更能反映基线EphA2生物学，但此处未见治疗状态与摄取的明确因果结论。潜在临床应用包括：①等密度/等信号可疑PDAC难检病例的早期识别；② borderline可切除病例中检出隐匿远处转移以避免无效手术；③作为伴随诊断筛选适合EphA2导向治疗（如双环毒素偶联物、同支架放射性配体治疗）的患者。局限性在于样本小、回顾性、多数为经治者、缺乏转移灶组织学确认、PET与CT/MRI间隔有时较长、无EphA2免疫组化对照、PET独有病灶不能完全排除炎症等良性摄取。结论部分翻译：综上，此次[⁶⁸Ga]Ga?BCY18469用于EphA2靶向PET成像的首次临床转化证明其在PDAC患者中可显示原发与转移病灶，并提供关键生物分布与剂量学数据。这些初步结果有力支持[⁶⁸Ga]Ga?BCY18469作为EphA2阳性恶性肿瘤诊断工具的潜力，有望促进个体化治疗策略，需进一步研究明确该放射性示踪剂的临床作用。