《Journal of Neurology》：Muscle biopsy in genomic era: real-world diagnostic and clinical implications over 10 years
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背景：随着下一代测序(next-generation sequencing, NGS)的普及，肌肉活检在神经肌肉疾病诊断中的角色已发生演变，但其在当代神经肌肉临床实践中的真实世界影响数据仍有限。目的：评估10年连续队列中肌肉活检的诊断产出率，评价临床疑诊、组织
背景：随着下一代测序(next-generation sequencing, NGS)的普及，肌肉活检在神经肌肉疾病诊断中的角色已发生演变，但其在当代神经肌肉临床实践中的真实世界影响数据仍有限。目的：评估10年连续队列中肌肉活检的诊断产出率，评价临床疑诊、组织病理学发现与最终临床诊断之间的一致性，并探讨活检结果的人口学预测因素。方法：对单一三级神经肌肉中心2015–2025年所有连续肌肉活检病例进行回顾性队列研究。于两个层面进行一致性分析：临床疑诊vs.活检结论，活检结论vs.末次随访最终临床诊断。采用卡方检验和Kruskal–Wallis检验评估不同活检类别间的性别及年龄差异。结果：共401例连续活检(56.9%男性；中位年龄49岁)，临床疑诊与活检结论的总体一致率为42.3%。与最终临床诊断的一致率显著更高，其中可评估病例特发性炎性肌病(idiopathic inflammatory myopathies, IIMs)达94.0%。非特异性肌病改变及正常活检占36.0%；非特异性肌病改变患者获得明确最终诊断的可能性显著高于正常活检者(43.8% vs. 23.4%；OR 2.54，95% CI 1.23–5.26，p＝0.011)。活检类别间性别分布差异显著(p＜0.001)，IIMs呈明显女性优势(69.1%)。结论：经临床遴选患者后，肌肉活检在当代神经肌肉实践中仍保有较高诊断价值。除确立特异性诊断外，活检发现具预后意义并提供强化其临床效度的人口学特征。
《基因组时代下肌肉活检的10年真实世界诊断及临床意义》——论文解读
一、研究背景与立题依据
随着下一代测序(next-generation sequencing, NGS)及疾病特异性血清学生物标志物（如肌炎特异性抗体myositis-specific antibodies, MSAs）的广泛应用，部分临床医师开始质疑肌肉活检是否仍应作为神经肌肉疾病的一线检查，还是仅保留于选择性临床场景中。尽管近年已有研究报道肌肉活检在特定亚群中的诊断产出率，但仍存在若干未被充分探讨的问题：（1）多数研究聚焦特定疾病亚组（如特发性炎性肌病idiopathic inflammatory myopathies, IIMs），缺乏未经遴选的连续队列分析；（2）临床疑诊、组织病理学结论与纵向最终诊断间的一致性分析罕见；（3）"非诊断性活检"——即非特异性肌病改变（non-specific myopathic findings）与形态学正常活检（normal biopsy）——是否具有不同预后含义尚未被系统阐明；（4）性别、年龄等人口学变量作为活检结果分类的相关因素少见分析。为此，研究人员开展此项单中心10年连续队列研究，旨在量化活检双层次诊断符合率，比较非特异性肌病改变与正常活检的远期诊断轨迹，并探索活检结果类别的人口学相关性。该论文发表于《Journal of Neurology》。
二、主要关键技术方法
研究人员对意大利那不勒斯费德里科二世大学医院2015年1月至2025年12月所有连续神经肌肉病肌肉活检病例（N=401）进行单中心回顾性观察队列研究。提取性别、活检时年龄、术前临床疑诊分类、组织病理学结论及末次随访时整合临床-电生理-组织病理-基因数据后的确定性最终诊断。术前已通过干血斑酸性α-葡萄糖苷酶检测排除庞贝病(Pompe disease)、通过多重连接依赖探针扩增(multiplex ligation-dependent probe amplification, MLPA)筛查男性 dystrophinopathies、通过SMN1缺失检测排除脊髓性肌萎缩症(spinal muscular atrophy, SMA)，肌强直性营养不良1/2型、眼咽型肌营养不良、面肩肱型肌营养不良(facioscapulohumeral dystrophy, FSHD)经基因检测确诊不纳入活检队列。活检标本常规行冰冻切片组织化学染色（H&E、Gomori三色、苏丹黑、PAS）及酶组织化学（NADH、COX、SDH、COX/SDH联合、ATPase各pH、MFO），部分加做免疫组化。临床疑诊与活检结论分别归入预设标准化诊断类别，按预设等价关系（如肌营养不良≡营养不良性改变；神经病变/SMA≡神经源性改变）进行直接匹配评估符合率。分类变量关联采用卡方检验（Cramer's V效应量）及标准化残差事后分析，年龄差异采用Kruskal–Wallis检验，非特异性肌病改变组与正常活检组随访结局（能否获确定性诊断）采用2×2卡方检验并计算OR及95% CI，统计显著性设为p＜0.05，使用Python 3.10完成分析。
三、研究结果
Cohort characteristics（队列特征）
研究人员分析401例连续肌肉活检，男56.9%，女43.1%；年龄中位数49岁（IQR 27–61）。最常见取材部位为肱二头肌(80.0%)。多数来自日间手术神经生理室(61.1%)，其次为神经内科住院部(19.5%)及外院转诊(19.5%)。结论：描述了三级转诊中心肌肉活检人群的基本人口学与临床基线特征。
Clinical suspicion and histopathological findings（临床疑诊与组织病理学发现）
术前最常见疑诊为IIMs(19.0%)、线粒体病(14.8%)、非特异性肌病(14.5%)及肌营养不良(11.0%)；13.0%因无症状高肌酸激酶血症(hyperCKemia, CK＞1.5倍正常上限)而行活检。活检组织病理学结论分布为非特异性肌病改变20.0%、炎性肌病16.8%、正常形态16.0%、线粒体肌病12.2%、先天性肌病10.0%、营养不良性改变8.0%、神经源性改变6.2%、代谢性肌病4.2%、空泡性肌病3.5%。结论：展示了临床转诊疑诊谱与活检实际病理诊断谱的差异及各类别占比。
Sex and age distribution by biopsy category（按活检类别的性别与年龄分布）
活检结论类别间性别分布差异极显著(p＜0.001)，IIMs唯一呈明显女性优势(69.1%F vs. 30.9%M)；代谢肌病男性比例最高(77.8%)，非特异性肌病改变(67.5%M)与正常活检(65.6%M)男性偏多。活检时年龄在各类别间差异显著(p＜0.001)，IIMs中位年龄最高(56岁)，非特异性肌病改变(中位44岁)和正常活检(中位41岁)年龄偏低。结论：性别与年龄的分布特征支持非特异性肌病改变及正常活检类别中富集了年轻男性无症状高CK血症人群；IIMs女性优势与已知流行病学吻合，验证了分类系统的内部效度。
Concordance: clinical suspicion vs. biopsy conclusion（符合率：临床疑诊vs.活检结论）
在310例具一对一类别映射的病例中，临床疑诊与活检结论总体一致率为42.3%(131/310)。IIMs(55.3%)和线粒体病(54.2%)符合率最高，代谢肌病(30.8%)、肌营养不良(31.8%)、先天性肌病(35.3%)较低。标准化残差分析确认对角线单元格（同类别相符）正向关联最强；反向分析显示IIMs(62.7%)和线粒体肌病(65.3%)中相符转诊比例最高，而非特异性肌病改变来源于异质性临床疑诊谱系。结论：整体疑诊-活检符合率受未遴选连续队列中含大量疑难/非特异性病例影响而偏低，但在IIMs及线粒体病中临床预判与病理吻合较好。
Final diagnosis and biopsy-to-diagnosis concordance（最终诊断及活检-最终诊断符合率）
401例中223例(55.6%)有记录的最终确定性诊断（其余因三级中心转诊回原机构缺随访资料）。在可评估病例中，活检结论与最终诊断一致率：IIMs 94.0%(47/50)、营养不良性改变78.9%(15/19)、代谢性肌病75.0%(9/12)、线粒体肌病74.3%(26/35)、先天性/空泡性肌病67.9%(19/28)，整体关联显著(p＜0.001)。结论：当活检结果被整合入临床、血清学及基因数据时，对可治疗疾患（尤IIMs）具很高确诊指导价值。
Prognostic significance of non-diagnostic biopsies（非诊断性活检的预后意义）
非特异性肌病改变患者(n=80)随访中获得确定性最终诊断的比例显著高于正常活检患者(n=64)：43.8% vs. 23.4%(p=0.011；OR 2.54，95% CI 1.23–5.26)。非特异性肌病改变获诊者最常见最终诊断为肌营养不良(16.2%)、先天性肌病(13.8%)、IIMs(7.5%)，经综合基因分析、家系共分离及肌肉MRI确定；正常活检组中更大比例未能明确诊且部分未返院随访，与其潜在良性性质相符。结论：非特异性肌病改变即便未达特异性诊断，常提示潜在/早期疾病，应继续深入排查；正常活检在年轻男性孤立性高CK血症背景下相对更具良性预示，但亦不能完全除外神经肌肉疾患。
四、讨论与结论总结
研究人员指出三项主要发现：（1）活检结论整合临床等多模态数据后与最终诊断符合率高，尤IIMs达94.0%，对启动免疫抑制治疗具直接指导价值；即便临床疑诊-活检符合率仅42.3%，此数值反映真实世界未遴选连续队列复杂性，恰当术前排查（血生化、靶基因、肌肉MRI定位）可提升活检效能。（2）非特异性肌病改变与正常活检是具不同预后含义的异质类别——前者远期确诊率约为后者2.5倍，应推动后续全面基因及影像评估；后者在年轻男性孤立性高CKemia中可相对安心随访。（3）活检类别具人口学"特征签名"（IIMs女性优势、非特异/正常活检年轻男性优势），可辅助预检测概率估算。肌肉活检在NGS时代应与基因检测互补而非竞争：多数遗传明确病（DM1/2、FSHD、dystrophinopathy、SMA等）先基因确诊免活检；活检保留用于对意义未明变异(variant of uncertain significance, VUS)的蛋白缺失/超微结构验证、免疫介导肌炎分型指导治疗、及储存组织供日后重评估。研究局限为单中心回顾性及部分病例失随访导致可评估例数受限。
结论部分翻译：
经临床遴选患者施行的肌肉活检在当代神经肌肉实践中仍保有重要诊断及预后价值，虽未必再作为一线初筛。当用于具靶向疑诊且完成血生化/基因预排查的患者、并由病理结果引导时，其诊断产出率最高；对可治疾患（特别是IIMs）与最终临床诊断符合率佳。肌肉活检对生化/基因不确定发现（如孤立性高CKemia）具验证作用，可通过免疫组化/蛋白印迹协助VUS重新分类，并留取组织供未来复检。非特异性肌病改变与正常活检代表不同预后轨迹——异常（即使非特异性）活检的最终确诊率约为正常活检的2.5倍(OR=2.54, p=0.011)——该区分应纳入诊断决策以防过诊断；某些人口学变量关联特定活检类别（女性更考虑炎性肌病，年轻男性孤立性高CKemia更倾向正常/非特异性改变），支持将肌肉活检与NGS及高级生物标志物共同整合入现代诊断路径。
