《Biophysical Reviews》：Mechanobiology of the diabetic cardiomyocyte: insulin signaling, titin elasticity, and multiscale mechanical dysfunction
心肌细胞功能源于紧密偶联的电机械过程，涵盖肌节力生成、肌联蛋白（titin）介导的弹性、兴奋-收缩耦联、线粒体ATP供应及针对负荷的机械转导适应。胰岛素信号在分子、细胞与器官层面整合上述过程，参与维持心肌细胞力学稳态。在心肌细胞中，经典胰岛素信号由胰岛素受体（IR）激活启动，募集IRS-1/IRS-2，进而激活下游PI3K-Akt信号通路。通过Akt依赖性的mTOR、GSK-3β及FOXO转录因子调控，胰岛素使能量供给匹配力学需求，同时维持肌节、Z盘/ costamere网络及闰盘结构的完整性。2型糖尿病（T2DM）中胰岛素信号紊乱与胰岛素抵抗通过多种途径重塑心肌细胞力学：改变肌丝钙敏感性、调整收缩蛋白表达谱、扰乱肌联蛋白亚型组成与磷酸化、损伤钙循环与β肾上腺素能微域信号，并诱导线粒体功能障碍与氧化应激（图1）。这些变化表现为力-pCa关系异常、收缩储备降低、舒张延缓、被动僵硬度升高及黏弹性行为改变，可通过定量生物物理检测技术表征（图2）。研究人员在此整合了连接胰岛素信号与心脏力学的机制通路，总结了跨物种与疾病阶段的T2DM诱导心肌细胞功能障碍证据，阐述了糖尿病中涉及costamere、整合素/FAK及YAP/TAZ等牵张响应通路的机械转导失效，并概述了心肌细胞力学定量工具，包括原子力显微镜（AFM）、牵引力显微镜（TFM）、纳米压痕、光镊/磁镊、去膜细胞力学、实时钙-收缩同步平台、工程化心肌组织及微生理心脏芯片系统。最后，研究人员讨论了治疗前景，重点聚焦于通过肌联蛋白磷酸化、减少晚期糖基化终末产物（AGE）驱动的僵硬度、以及纠正氧化与炎症应激来恢复力学稳态的干预策略，包括钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂与胰高血糖素样肽-1（GLP-1）激动剂。
引言：连接糖尿病、胰岛素与心脏力学
糖尿病（DM）与心力衰竭的发生发展密切相关，糖尿病心肌病日益被认为是一种代谢与力学共同失调的疾病，而非单纯代谢紊乱。由于DM尤其是2型糖尿病（T2DM）既富集射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）表型，又加速缺血性损伤与射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）进展，本文讨论的力学通路可能通过共享机制（僵硬度、能效低下）与差异驱动因素（缺血相关重构）参与不同HF亚型的发生。心肌细胞是电机械结构，持续感知并响应其机械微环境，包括细胞外基质（ECM）僵硬度、负荷、牵张、剪切相关信号及细胞间耦合力。力学表现依赖于肌节横桥循环、钙处理动力学、肌联蛋白介导的弹性、细胞骨架结构、线粒体ATP生成及机械转导反馈环路的协调调控，这些通路使细胞内、外、转录及翻译后修饰程序适配工作负荷。胰岛素是该协调过程的核心，因为心肌细胞高表达胰岛素受体，且胰岛素信号通过PI3K/Akt及互作激酶网络，与收缩、舒张及结构维持相偶联。在T2DM与胰岛素抵抗状态下，这些偶联机制失调，导致兴奋-收缩耦联受损、肌丝特性改变、被动僵硬度升高及适应性重构异常。需要定量机制视角解析该表型，因为其最终体现为力生成、僵硬度、黏弹性及能效的可测量变化。本文关注的核心输出指标包括主动张力（Tactive）、被动张力（Fpassive）、肌丝钙敏感性（pCa50）、协同性（nHill）、力再发展速率（ktr）及基于压痕法的僵硬度/黏弹性参数。
胰岛素信号通路介导的心肌细胞力学稳态
胰岛素信号通过协调收缩蛋白表达、钙循环、肌节弹性、线粒体能量代谢及底物利用，在心肌细胞力学稳态中发挥关键作用。心肌细胞中，经典胰岛素信号始于配体与胰岛素受体（IR）结合，触发受体自磷酸化并募集胰岛素受体底物IRS-1与IRS-2，进而激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）与蛋白激酶B（Akt）——介导胰岛素胞内效应的核心信号枢纽。下游Akt调控哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）及叉头框O（FOXO）转录因子。通过该信号网络，胰岛素使能量供给匹配力学需求，并维持收缩装置的结构完整性。
在肌丝水平，胰岛素信号调控肌球蛋白重链（MHC）亚型组成，直接决定横桥动力学与功率输出。心肌细胞特异性胰岛素受体敲除（CIRKO）小鼠表现出胎儿β-MHC亚型持续高水平表达。与α-MHC相比，β-MHC肌动蛋白激活的ATP酶活性更低、横桥循环速率更慢，导致缩短速度降低、最大机械功率下降，尽管单个横桥产生的力更大且能效更经济。因此，这种亚型转换使心肌偏向更慢、能效保守的收缩表型。除亚型调控外，胰岛素信号是生理性心脏生长与心肌细胞大小维持所必需的。IRS1/IRS2联合敲除（iCIRS12KO）或IR/IGF1R双敲除（iCI2RKO）会导致血清反应因子（SRF）活性降低及结构肌节基因表达受损的快速转录重构，其中包括SRF共激活因子myocardin的破坏及Z盘相关细胞骨架成分PDZ-LIM结构域蛋白5（Pdlim5）的下调。此外，超微结构分析显示，IR/IGF1R或IRS1/2信号缺失后早期即出现肌节与闰盘结构紊乱，证实胰岛素通路是结构稳态的关键守护者，而非单纯的代谢调节因子。在器官水平，CIRKO心脏表现出心输出量与机械功率降低，而IR/IGF1R或IRS1/2信号的更广泛破坏则进展为扩张型心肌病，伴心室扩张与收缩衰竭，凸显心肌性能对完整胰岛素信号的梯度依赖性。
肌联蛋白是决定被动僵硬度与舒张顺应性的主要生物力学效应分子，也是胰岛素作用的另一关键靶点。胰岛素通过亚型组成与翻译后磷酸化调控肌联蛋白力学特性。慢性胰岛素暴露通过PI3K/Akt与mTOR依赖机制，使肌联蛋白表达向更僵硬的N2B亚型偏移，相对于更具弹性的N2BA变体。该效应通过上调剪接因子RBM20介导，促进外显子包含，利于N2B肌联蛋白生成。抑制PI3K或mTOR会降低RBM20表达并减少N2B生成，表明肌联蛋白可变剪接受胰岛素信号直接控制。此外，胰岛素通过磷酸化N2-Bus与PEVK区域调控肌联蛋白僵硬度。PI3K/Akt/eNOS信号激活增强PKG依赖性磷酸化，位点包括S4099与S4010，ERK1/2通路也可能参与贡献。胰岛素暴露会增加发育中心肌细胞中两种肌联蛋白亚型的磷酸化水平，从而动态调控被动张力与舒张力学。通过协调调控肌联蛋白剪接与磷酸化，胰岛素根据代谢状态精细调节心肌顺应性，其力学后果取决于被修饰的肌联蛋白区域及主导的激酶环境。
力学表现关键依赖于兴奋-收缩耦联，胰岛素可产生直接的正性肌力作用，且不限于代谢调节。在衰竭的人类心肌中，胰岛素可增加 twitch 力、增强胞内钙瞬变并提高肌浆网（SR）钙含量。这些效应由PI3K依赖通路介导，部分通过反向模式Na+/Ca2+交换实现，不依赖DAG或PKC激活，且包含钙依赖与非钙依赖机制。此外，胰岛素可增加L型钙电流密度，提示电压门控通道的跨膜钙内流增强。
在转录水平，胰岛素也直接调控钙处理蛋白。在分离心肌细胞与工程化心肌组织中，胰岛素通过PI3K/Akt信号呈浓度依赖性增加SERCA2a mRNA表达，并升高SERCA2a/受磷蛋白（PLB）比值，从而增强SR钙摄取能力、加快舒张动力学。胰岛素治疗还可逆转链脲佐菌素诱导糖尿病模型中观察到的SERCA2a活性下降，表明其对钙重摄取机器有直接刺激作用。
线粒体能量代谢是收缩功能的能量基础，胰岛素信号直接协调线粒体动力学与氧化代谢。胰岛素通过增加视神经萎缩蛋白1（Opa1）与mitofusin 2（Mfn2）的表达促进线粒体融合，增强膜电位、耗氧量与ATP生成，这些效应依赖Akt-mTOR-NFκB信号。沉默Opa1或Mfn2会消除胰岛素诱导的线粒体功能改善，证实线粒体动力学与力学能量供给存在因果关系。胰岛素还可通过激活线粒体Akt、GSK-3β与PKC-δ，使丙酮酸脱氢酶（PDH）复合物磷酸化，从而独立于葡萄糖摄取增加之外，直接刺激线粒体葡萄糖氧化。相反，心脏IR缺失会降低线粒体呼吸、增加氧化应激、损伤ATP生成与脂肪酸氧化；心脏IRS1/2缺失则会降低ADP刺激的线粒体耗氧量与ATP生成。综上，胰岛素信号形成一个多层次调控网络，通过同步肌节蛋白表达、肌联蛋白弹性、钙循环动力学、线粒体ATP生成与底物代谢，稳定心肌细胞力学稳态。该网络破坏会导致力-速度关系异常、功率输出受损、被动僵硬度改变、能量不足及进行性结构崩解，最终导致力学衰竭。
2型糖尿病诱导的心肌细胞功能障碍
2型糖尿病通过钙处理、肌节调控、机械转导与代谢控制的协同改变影响心肌细胞功能。在早期阶段，Zucker糖尿病脂肪大鼠研究显示SERCA2a mRNA表达增加、受磷蛋白水平降低，使SERCA2a/PLB比值升高，增强肌浆网钙摄取。在更晚期阶段，SERCA2a表达下降，导致收缩与舒张性能受损。
在肌丝水平，胰岛素抵抗心肌细胞表现为钙敏感性升高，反映为力-pCa关系左移。该效应与心脏肌钙蛋白I（cTnI）PKA依赖位点磷酸化降低相关，而总cTnI蛋白与O-GlcNAc糖基化无变化。糖尿病心肌细胞的β肾上腺素能信号也发生重构。db/db小鼠中，SERCA2a/PLB微域内β-1受体介导的cAMP信号减弱，而β-2信号增强，改变受磷蛋白磷酸化与肌浆网钙重摄取。此外，胰岛素抵抗心脏中SERCA2a Thr484磷酸化受损，延长胞质钙瞬变。值得注意的是，虽然啮齿类模型显示肌丝钙敏感性升高，但2型糖尿病患者右心房小梁却表现为钙敏感性降低与舒张应力升高，反映了物种差异、疾病阶段与腔室特异性重构的影响。
线粒体功能障碍进一步损害心肌细胞力学。糖尿病心脏表现为线粒体呼吸降低、氧化磷酸化受损、磷酸肌酸/ATP比值下降，提示能量供给减少。胰岛素抵抗使底物利用转向脂肪酸，增加活性氧（ROS）生成与线粒体氧化应激，促进线粒体损伤、通透性转换孔开放增加及偶联中断。2型糖尿病还导致线粒体片段化，融合蛋白MFN1表达降低，进一步损害生物能量功能。这些变化预计会损伤ATP依赖的钙循环与肌节功能，从而降低负荷下的力学储备。
慢性炎症、氧化应激与蛋白质量控制受损是2型糖尿病心肌细胞力学功能障碍的统一机制。HFpEF-DM患者心肌组织显示IL-6等促炎标志物升高、热休克蛋白HSP27与HSP70表达降低及线粒体功能受损，共同导致分离心肌细胞被动僵硬度增加。抑制IL-6、外源性给予HSP或使用线粒体靶向抗氧化剂mito-TEMPO可部分恢复被动力，凸显炎症与蛋白稳态紊乱对心肌细胞力学的功能性影响。
近期证据揭示了去泛素化酶OTUD1在糖尿病心肌病中的作用。2型糖尿病心肌细胞中OTUD1表达升高，可与AMPKα2相互作用并对特定赖氨酸残基去泛素化，抑制Thr172磷酸化并破坏AMPKα2与其上游激酶CAMKK2的相互作用，从而抑制AMPK活性。AMPK信号受损会损害线粒体氧化磷酸化、降低ATP可用性并加剧氧化应激。重要的是，心肌细胞特异性OTUD1敲除可恢复AMPK激活、改善线粒体功能、减少ROS并缓解心脏肥厚与功能障碍。综上，2型糖尿病心肌病源于钙动力学、肌节调控、线粒体生物能量、氧化应激、炎症与蛋白稳态的多重交互作用，共同损害心肌收缩与舒张功能。
胰岛素抵抗心肌细胞的力学改变
胰岛素抵抗心肌细胞的力学重构涉及结构重塑、被动僵硬度升高、收缩功能障碍及基于生物物理技术的黏弹性参数可测量改变。结构重塑包括微管致密化与晚期糖基化终末产物（AGE）驱动的细胞骨架糖化，改变胞内承重并损伤力学信号传递。被动僵硬度升高与肌联蛋白亚型改变及翻译后修饰相关，这些修饰增加肌联蛋白介导的张力、降低舒张顺应性。收缩功能障碍表现为力生成减少、钙处理受损、舒张减慢及收缩储备降低。原子力显微镜研究报道了黏弹性特性的改变，与糖尿病心肌细胞弹性模量及时间依赖性力学行为异常一致。对此类力学表型的整合应涵盖Fpassive、Tactive、pCa50、nHill、ktr、肌节长度依赖性激活及基于纳米压痕与AFM的僵硬度/黏弹性指标。
糖尿病中的机械转导破坏
心肌细胞机械转导是对机械负荷的适应性反应，整合兴奋-收缩过程与跨心脏细胞类型的力感知及反馈信号。Costamere由整合素等多种蛋白组成，在将肌节与肌膜及ECM偶联中起主要作用，调节心脏生理并同步肌肉兴奋-收缩。整合素是糖蛋白超家族成员，参与细胞-细胞与细胞-ECM相互作用，同时作为机械感受器，当其空间组织与信号紊乱时参与病理发生。研究发现糖尿病会改变包括整合素在内的costamere蛋白空间组织，这种空间紊乱影响心肌与心肌细胞的力学与电生理特性。在力学生物学框架下，整合素结合与黏着斑激酶（FAK）信号是力感知、细胞骨架重构与转录适应的核心，糖尿病破坏该系统会损伤通常在慢性负荷下稳定细胞功能的力学反馈环路。
糖尿病性心脏病部分归因于胰岛素代谢功能障碍与胰岛素抵抗、高胰岛素血症及高血糖相关，导致舒张松弛异常并进展为心力衰竭。这些效应由Yes相关蛋白（YAP）与含PDZ结合基序的转录共激活因子（TAZ）等机械转导效应分子驱动，它们响应机械力与僵硬度。其核转位受细胞稳态驱动与调控，且该通路调节心脏发育与再生，影响心脏重构与心力衰竭进展。糖尿病改变心脏与心肌细胞的机械转导特性，导致细胞与左心室僵硬度升高。原子力显微镜研究显示糖尿病心肌细胞僵硬度高于非糖尿病心肌细胞。糖尿病心脏的形态结构改变伴随组织压力变化与力学通路激活，导致YAP表达、核转位与信号传导的特定修饰。机械刺激（如压力负荷、剪切应力、ECM僵硬度与心肌张力）将信号传递至胞质YAP/TAZ，导致其过表达与核转位，从而促进心脏结构与功能改变。高糖激活YAP/TAZ信号，促进ECM沉积。YAP激活可能促进心肌细胞再生，但长期激活会导致心肌细胞去分化并最终引发心力衰竭。最终，糖尿病心肌细胞响应微环境中的机械应力，刺激YAP/TAZ表达与核转位，从而改变心脏病理生理并加速糖尿病性心脏病进展。
胰岛素信号调节底物摄取与利用、心脏反应与生长、病理性重构及心力衰竭进展。胰岛素不仅调节底物与葡萄糖代谢，还增强心脏收缩力与心肌舒张。每个心肌细胞含有10,000至100,000个胰岛素受体，胰岛素通过PKB/Akt信号通路对心肌产生直接作用。胰岛素增加肌浆网钙内流，提高兰尼碱受体与SERCA2a-ATP酶mRNA水平，从而增强心肌细胞收缩与心肌舒张。胰岛素治疗通过激活β2-AR-Gi信号调节Langendorff及体内心脏模型的心肌细胞收缩反应，降低cAMP/PKA活性，进而抑制受磷蛋白的PKA磷酸化与收缩反应。在力学生物学框架下，这些相互作用意味着胰岛素抵抗可通过改变微域信号及激酶对关键磷酸化靶点的可及性，损伤兴奋-收缩耦联与舒张的动态增益控制。
心肌细胞与非心肌细胞持续暴露于机械与病理应激源，驱动兴奋-收缩耦联、僵硬度与收缩行为的功能障碍与重构，糖尿病是公认的慢性应激源。糖尿病对心肌细胞具有纳米力学效应，导致细胞与舒张僵硬度升高，这是心力衰竭的标志。细胞通过细胞-细胞连接、ECM重构与肌丝修饰适应环境及应激因素。T1DM小鼠模型中观察到心肌细胞排列紊乱、大小不规则、纤维断裂及间质胶原沉积。胰岛素信号减弱可导致异常ECM沉积、代谢功能障碍、氧化应激与炎症，均促成心肌细胞重构与收缩特性异常。此外，糖尿病心脏因内外应激源出现氧化应激，导致活性氧与活性氮（ROS/RNS）失衡，激活NLRP3炎性体，启动促进心肌细胞凋亡与心肌纤维化的信号级联。近期研究显示糖尿病患者内皮细胞存在高糖诱导的ROS与蛋白激酶C激活，这是一氧化氮（NO）生物利用度降低的标志，类似机制也存在于心肌细胞。NO生物利用度降低是舒张功能障碍、纤维化与肌联蛋白磷酸化改变的标志，导致心肌僵硬度升高与肥厚。
糖尿病研究中心肌细胞力学的生物物理工具
兴奋-收缩耦联与机械敏感性是心肌细胞产生力并通过微循环与大循环泵血的关键特性。疾病状态与ECM重构等环境因素会影响心肌细胞力学，导致细胞外与细胞内适应，包括受体-配体相互作用改变、力生成、僵硬度、黏弹性及细胞骨架调节。多种工具可用于测量这些适应与调节，且每种技术与所定量的物理参数及测量时空尺度直接相关。
原子力显微镜（AFM）是研究心脏力学生物学的常用技术，可测量刚度与黏弹性等纳米力学特性。AFM在单分子模式下操作时，还可通过连接到悬臂尖端的分子或磁镊/光镊测量力依赖的结构域折叠与展开事件。这些系统分别通过压电控制悬臂、磁场（磁镊）或激光束介电微球（光镊）施加力。在糖尿病研究中，AFM测量显示心肌细胞僵硬度升高，为单细胞水平的弹性特性改变提供了直接证据，并可结合肌联蛋白与细胞骨架机制进行整合。
牵引力显微镜（TFM）可通过量化贴壁细胞下的平面基底位移，监测分离心肌细胞的收缩结构与功能相关性。然而该技术灵敏度受基底力学、ECM组成与显微镜性能影响。在糖尿病重构背景下，ECM僵硬度与黏附信号发生改变，需谨慎校准与解读，以避免将细胞力缺陷与基底依赖性读数混淆。
Aurora Scientific 600A系统可测量去膜或透化心肌细胞的力、僵硬度、力再发展速率（ktr）及钙敏感性。该系统包含拉伸心肌细胞的压电马达与测量等长收缩的力传感器。方法基于将去膜心肌细胞粘在两个针（力传感器与马达）之间，从一侧拉伸，并暴露于确定的钙溶液（pCa 4.5–9）中以量化僵硬度与钙敏感性。力归一化到横截面积得到主动张力（Tactive）、被动张力（Fpassive）、肌丝钙敏感性（pCa50）、肌丝协同性（nHill）、力再发展速率（ktr）及这些参数的肌节长度依赖性。该方法对糖尿病研究尤为重要，因为它将肌丝水平的力学效应与上游钙处理分离，可直接测量与肌钙蛋白磷酸化及肌节调控改变一致的pCa50与ktr变化。
IonOptix系统旨在实时测量单个心肌细胞、iPSC来源心肌细胞及心脏组织的胞内钙与力学特性，包括收缩性、功环与肌节长度。该系统可使用fura-2等荧光染料同步检测钙瞬变、收缩性与动作电位特性，实现信号与运动的关联。该平台常用于心力衰竭、心律失常等研究，附加模块支持非荧光收缩性、组织切片力测量及可控牵张范式。在糖尿病背景下，IonOptix类方法非常适合量化钙瞬变延长、舒张动力学改变及能量应激与力学输出的耦合。
除上述技术外，还有众多工具可测量心脏与心肌细胞特性，包括基于视频的运动分析、电生理方法（膜片钳、动作电位与场电位记录）、微流控器件、微尺度工具、纳米管、纳米纤维及机械扫描离子电导显微镜（mechano-SICM）等。这些方法可关联到膜兴奋性、离子电流密度、力生成、僵硬度与黏弹性参数等特定读数，并实现电与力学表型的同步多模态整合。
治疗前景与未来方向
糖尿病心脏病的治疗已使用多类药物管理症状并改善结局，包括钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）激动剂、磺脲类与二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂。这些药物调节血糖水平、降低体重、减少氧化应激与血压。从力学生物学角度，核心问题是这些药物如何改变肌联蛋白介导的僵硬度、肌丝磷酸化、钙循环效率与能量储备等力学特性，而非仅降低血糖。
SGLT2抑制剂通过阻断近端小管SGLT2共转运体减少肾葡萄糖重吸收，是糖尿病心肌病与心力衰竭（尤其是HFpEF）最具前景的疗法之一。大量研究表明，SGLT2抑制剂通过预防心脏重构、改善舒张功能与收缩性、优化钙与钠稳态、减少氧化应激与炎症发挥心脏保护作用。研究显示恩格列净可通过NO-sGC-cGMP-PKG信号通路增加肌丝蛋白磷酸化，显著降低HFpEF患者的被动僵硬度。
GLP-1最初用于T2DM治疗，但近期研究证实其可降低心血管风险。GLP-1诱导PI3K/Akt信号级联，这是一种不依赖胰岛素的心脏保护信号通路。GLP-1激动剂治疗HFpEF模型可改善心脏ATP生成与收缩功能，还可减少心脏重构与心肌胶原水平，改善舒张功能。综上，这两类药物均可影响调控肌丝磷酸化、僵硬度与兴奋-收缩耦联的激酶信号通路，且可通过上述力学工具定量表征这些效应。
常用降糖药二甲双胍可改善患者左心室舒张功能，在肌联蛋白N2B亚型敲除小鼠与模拟HFpEF特征的主动脉缩窄小鼠中也观察到相同效应。研究揭示二甲双胍补充可增加肌联蛋白N2B亚型PKA位点磷酸化（PEVK位点除外），从而改善肌联蛋白弹性与舒张功能。总体而言，二甲双胍可减轻左心室舒张僵硬度、肌联蛋白介导的僵硬度，提高运动能力与肌联蛋白顺应性。
直接靶向力学通路是新兴治疗主题。糖尿病驱动心脏力学特性的多种改变，包括收缩性、兴奋-收缩脱耦联、僵硬度、收缩与舒张功能障碍及肌丝蛋白修饰。巨弹簧蛋白肌联蛋白通过调控心肌僵硬度与弹性，是舒张功能与心脏力学特性的主要调节者。亚型比例与翻译后修饰（尤其是磷酸化）的改变对僵硬度与弹性有关键作用，这在糖尿病心脏中已是公认现象。通过PKG/A/C与CaMKII等激酶对肌联蛋白的翻译后修饰是被动张力（Fpassive）的既定驱动因素，其对被动僵硬度的效应取决于肌联蛋白被磷酸化的区域。研究发现糖尿病心脏中PKG与PKA依赖的不同N2Bus位点肌联蛋白磷酸化降低较非糖尿病心脏更显著，用PKG与PKA处理心肌细胞可降低Fpassive。纤维化与ECM重构也调控Fpassive，糖尿病患者常伴纤维化与晚期糖基化终末产物沉积增加。糖尿病心力衰竭患者更高的左心室僵硬度与纤维化及AGE沉积相关。cGMP/PKG与PKCα活性受损、左心室舒张功能障碍、AGE沉积、ECM重构与肌联蛋白亚型转换是糖尿病心力衰竭患者的常见表型。AGE诱导炎症，损伤胰岛素信号、NO水平、激酶活性与纤维化。这些通路定义了清晰的机制靶点，可在干预前后通过测量心肌细胞僵硬度、被动张力与黏弹性行为进行验证。
新兴模型包括iPSC来源心肌细胞与工程化组织，为研究糖尿病力学与机械转导提供了新机遇。鉴于患者研究的耗时、复杂与局限性，开发新模型与方法对药物筛选与疾病建模十分迫切。尽管获得具有成人成熟度特征的iPSC来源心肌细胞存在挑战，但其功能与结构可近似心肌细胞的关键特性，在模拟心血管疾病与共病（如糖尿病）方面潜力巨大。研究显示将iPSC来源心肌细胞接种于纳米沟槽拓扑结构可模拟ECM纤维取向，并使用精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）促进细胞黏附，成功实现功能化。随机取向电纺补片可再现ECM结构，将心肌细胞接种于排列基底可改善搏动。将这些补片应用于梗死心脏可改善血流动力学参数、超声心动图表现、减小梗死面积并形成排列的各向异性细胞形态。同样，模拟ECM组织的纳米纤维支架可改善心脏成熟度，产生细长细胞核并同步iPSC来源心肌细胞的钙波动。这些方法强调力学与微环境结构可驱动成熟与功能表型，是糖尿病力学生物学的核心主题。
微流控（心脏芯片）为开发与研究体外细胞模型提供了成熟方法，源自气相色谱与毛细管电泳等微分析技术。该方法支持异质性细胞培养与仿生体内环境，适用于高通量药物筛选与疾病建模。微流控系统可有效模拟肥厚、房颤、心律失常、卒中及心力衰竭的结构与功能。它们可复现细胞外微环境条件，提供机械、化学与电刺激，同时实现电机械与电生理测量、收缩功能读数、钙代谢与兴奋-收缩耦联评估。
工程化心肌组织（EHT）是一种微型化心脏方法，可评估收缩功能。该技术通常使用附着在柔性支柱上的心肌组织，通过视频分析支柱偏转得到力、收缩频率、收缩-舒张时间及收缩/舒张行为。EHT为在受控力学背景下研究药物疗效、心脏力学与疾病建模提供了先进平台。总体而言，这些技术能够深入探究糖尿病心脏力学与机械转导。这些平台可在受控生化与力学边界条件下，对糖尿病心肌细胞力学与机械转导进行机制导向的测试。力学测量的解读需要严格控制负荷条件、基底僵硬度、温度、起搏频率及物种/模型差异。特别是AFM或压痕法测量的僵硬度变化可反映肌联蛋白、细胞骨架与ECM的贡献（取决于样本制备），而去膜心肌细胞测量的力与钙敏感性可分离肌丝特性，但去除了上游信号。
