间歇性禁食与GCN5抑制剂协同作用，共同抑制卵巢癌中由RBM5-AS1/GCN5/PGC-1α驱动的Warburg代谢途径

《Functional & Integrative Genomics》：Intermittent fasting synergizes with GCN5 inhibition to suppress RBM5-AS1/GCN5/PGC-1α–driven Warburg metabolism in ovarian cancer

　　

摘要

卵巢癌的死亡率较高，主要是由于临床发现较晚、疾病复发以及支持肿瘤存活的深刻代谢适应。卵巢肿瘤的一个主要代谢特征是向有氧糖酵解转变。最新研究表明，长链非编码RNA（lncRNA）通过调节表观遗传酶和代谢途径参与了这一过程。lncRNA RBM5-AS1 与乙酰转移酶 GCN5 的激活有关，从而导致 PGC-1α 的功能抑制，而 PGC-1α 是氧化代谢的关键调节因子。间歇性禁食被认为是一种能够破坏肿瘤特异性代谢依赖性的代谢策略；然而，它对 RBM5-AS1/GCN5/PGC-1α 轴的体内影响仍不清楚。本研究使用 Wistar 大鼠建立的 VCH 诱导的卵巢癌模型，探讨了单独进行间歇性禁食或与药物 MB-3 抑制 GCN5 结合使用的效果。患有肿瘤的动物表现出严重的生理功能障碍、肿瘤负担增加、血液学和肝脏指标改变、高血糖以及糖酵解活性增强，同时 RBM5-AS1、GCN5、PDKs、GLUTs 和 LDH 的表达水平升高，而 PGC-1α 和 PDH 的水平降低。间歇性禁食通过下调 RBM5-AS1/GCN5 轴并恢复氧化代谢信号通路，部分逆转了这些变化。值得注意的是，禁食与 MB-3 联合使用产生了最显著的效果，导致肿瘤显著消退、代谢和生化参数恢复正常、卵巢组织结构恢复以及糖酵解重编程的有效抑制。总体而言，这些发现表明，通过联合代谢和表观遗传干预靶向 RBM5-AS1/GCN5/PGC-1α 轴可以有效抑制卵巢肿瘤的进展，这是一种具有前景的低毒性治疗策略。