利用时域1H NMR弛豫技术结合多元统计过程控制方法对活性药物成分中的晶体多态性进行鉴别

《International Journal of Pharmaceutics》：Discrimination of crystal polymorphism in active pharmaceutical ingredients using time-domain 1H NMR relaxation combined with multivariate statistical process control

　　

南野雄介（Minamino Yusuke）|大石隆也（Takuya Oishi）|原茜（Akane Hara）|胜又恒信（Tsunenobu Katsumata）|熊田顺吾（Shungo Kumada）|冈田康太郎（Kotaro Okada）|小野木良典（Yoshinori Onuki）

摘要

本研究探讨了利用时域核磁共振（TD-NMR）中的¹H核磁共振（NMR）弛豫测量方法评估活性药物成分（APIs）晶体多晶型的可行性。选择了具有多种多晶型的地氯雷他定（desloratadine）、利格列汀（linagliptin）和卡马西平（carbamazepine）作为模型API。测量了这些物质的T₁弛豫时间，结果表明不同晶体形式的T₁弛豫行为存在差异。对于地氯雷他定，还制备了无定形样品并进行了评估，发现其T₁弛豫时间比晶体多晶型更短，表明无定形形式的分子流动性更高。进一步利用基于主成分分析（PCA）的多变量统计过程控制（MSPC）方法对T₁弛豫曲线进行了分析，Hotelling的$T2$和$Q$统计量成功区分了不同的晶体形式。在研究的后半部分，对晶体多晶型的物理混合物进行了测试，以评估MSPC方法的检测灵敏度。结果表明，该方法能够识别出多晶型杂质，检测限约为5–10%，具体取决于所研究的API。TD-NMR具有实际优势，包括测量速度快、样品制备简单以及可以使用低场台式仪器进行非破坏性分析。这些结果表明，TD-NMR结合MSPC提供了一种实用的在线方法，可用于监测药物生产过程中的晶体多晶型及多晶型污染。