利用纵向健康检查数据，对心力衰竭发作前生理稳定性丧失的数学分析

《Journal of Cardiology》：Mathematical analysis of the breakdown of physiological stability preceding heart failure onset using longitudinal health check-up data

　　

井上直也|大西亮|森川修二

日本静冈县柏川市中藤综合医疗中心心脏病科

摘要

背景

心力衰竭（HF）是一种多因素综合征，然而在心力衰竭发生之前生理系统变得不稳定的动态过程尚未完全明了。

方法

我们分析了接受健康检查的个体的纵向数据。在发展为心力衰竭的参与者中，首次住院的日期被定义为索引日期。所有测量数据都调整到了索引日期。通过使用估算的肾小球滤过率、收缩压、心率和体重指数，我们通过滚动窗口分析量化了动态指标：基于自回归[AR(1)]系数的恢复力、不可逆性的代理指标，以及通过协方差矩阵的最大特征值（λ?）评估的多变量不稳定性。我们没有进行正式的假设检验，而是关注在不同分析条件下时间模式的一致性。

结果

心力衰竭组在心力衰竭发生前几年显示出AR(1)系数的逐渐增加，表明生理恢复力下降。对不可逆性轨迹的视觉检查表明，在心力衰竭发生之前可能存在时间不对称的模式，尽管在心力衰竭组中由于数据稀疏，正式的量化受到限制。多变量分析进一步显示，随着心力衰竭的临近，λ?增加，表明多个生理标志物之间的共享方差结构增加。

结论

在心力衰竭发生之前，生理系统可能会经历一种动态的稳定性丧失，其特征是恢复力下降、不可逆性动态的出现以及多变量协调性的破坏，这先于生物标志物水平的显著变化。

引言

心力衰竭（HF）仍然是一种主要的心血管疾病，具有高发病率和死亡率，其预防和预测在日益老龄化社会中代表了重要的临床挑战[1]。已经确定了与心力衰竭发生相关的许多风险因素，包括血压、肾功能和葡萄糖代谢异常[2]、[3]。然而，大多数先前的研究依赖于单时间点的测量或对纵向变化的线性评估。这些方法可以识别出长期风险增加的个体，但可能无法充分捕捉到心力衰竭是否在持续的临床前疾病过程中即将发生。因此，一个重要的临床知识空白是，在心力衰竭住院之前的几年里，是否仅表现为个体生物标志物水平的逐渐恶化，还是也表现为生理标志物时间行为的出现不稳定。如果能够在明显的心力衰竭之前识别出这种不稳定性特征，它们可能会为描述临床前心力衰竭的进展提供额外的维度，超越传统的风险因素评估。

事件对齐分析将重复测量与疾病的发生对齐，可以明确临床前变化何时出现[4]、[5]、[6]。然而，在心力衰竭中，尚不清楚临床前变化是否仅反映了生物标志物水平的恶化，还是也反映了生理稳定性的质量性破坏。

生理系统保持恢复力——即在受到干扰后能够恢复的能力[7]、[8]。当系统接近一个临界转变时，随着自相关性的增加、时间不可逆的波动以及各组成部分之间协调性的减弱，恢复力会下降[7]、[8]。尽管这些现象在生态学和物理学等领域得到了广泛的研究，但相关概念越来越多地被用于医学中，作为理解人类疾病系统级转变的框架。然而，将其应用于心血管疾病（包括心力衰竭）仍然有限。心力衰竭不是单一器官的疾病，而是一种综合征，其特征是涉及心脏、肾脏、血液动力学和自主神经系统的多器官相互作用的破坏[9]。从这个角度来看，通过系统范围的生理稳定性来评估临床前心力衰竭的进展，而不是孤立的生物标志物，可能会提供重要的见解。

在这项研究中，我们使用纵向健康检查数据，通过事件对齐框架重建了心力衰竭发生前的临床前轨迹。我们使用自回归[AR(1)]系数、逆时间分析和基于特征值（λ?）的协方差分析来评估动态生理特性。这些指标旨在描述在心力衰竭住院之前，生理偏差是否变得更加持久、方向性偏差以及跨器官相关领域的协调性。通过这种方法，我们旨在提供一个补充框架，以理解心力衰竭作为一个复杂生理系统的渐进性不稳定。

章节片段

研究设计和数据来源

这项研究是一项单中心回顾性纵向队列研究，使用了常规收集的健康检查数据。健康检查数据来自2013年至2020年间我们机构进行的定期预防性健康检查，主要包括社区为基础的、职业性的和自愿性的健康检查。这些检查包括标准的人口统计特征评估，

研究人群和设计

在2013年至2020年间接受健康检查的35,983人中，有141人首次住院治疗心力衰竭。队列构建见图1。

与非心力衰竭组相比，心力衰竭组年龄更大，男性比例更高，收缩压（SBP）、心率（HR）和体重指数（BMI）更高，肾小球滤过率（eGFR）更低，使用抗高血压和抗糖尿病药物的情况也更频繁（表1）。

心力衰竭住院前临床标志物的事件对齐轨迹分析

使用事件对齐的平均轨迹，我们评估了心力衰竭住院前关键生理标志物的时间变化（图2）。

讨论

利用事件对齐的纵向健康检查数据，本研究可视化了心力衰竭发生前的动态生理不稳定。我们的发现表明，心力衰竭不仅伴随着生物标志物的逐渐恶化，还伴随着生理波动的时间组织改变。主要贡献不在于建立预测优势，而在于描述心力衰竭前的系统级不稳定。

主要发现如下：(i) 在心力衰竭之前，SBP、HR、eGFR和BMI的AR(1)系数增加

CRediT作者贡献声明

井上直也：概念化、方法论、数据整理、解释、起草、审阅和编辑。

大西亮：统计分析、审阅和编辑。

森川修二：概念化、审阅、编辑和监督。

写作过程中生成式AI和AI辅助技术的声明

在准备过程中，作者使用了ChatGPT（OpenAI）进行英文润色。作者审阅并编辑了输出内容，并对文章负全责。

资助

本研究未获得任何资助机构的资助。

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

致谢

我们感谢今泉隆弘博士的有益讨论。